专家论坛 | 慢性乙型肝炎患者临床治愈的治疗策略选择和远期预后

引用本文：

潘凡, 黎环, 潘晨. 慢性乙型肝炎患者临床治愈的治疗策略选择和远期预后 [J] . 国际流行病学传染病学杂志, 2021, 48(1): 1-6. DOI: 10.3760/-21.

慢性乙型肝炎（CHB）临床治愈（又称功能性治愈）的概念由我国在2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出，即CHB患者停止治疗后，仍存在持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。随着临床治愈研究的日益深入，有关临床治愈持久性和远期预后的研究也越来越多。本文针对CHB患者临床治愈的治疗选择和远期预后进行概述。

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CHB临床治愈优势患者的选择

有关优势患者的选择随着循证医学证据不断累积逐渐受到专家认可。上海瑞金医院的前瞻性研究及其他两项回顾性研究显示，NAs经治、HBeAg清除或水平较低、病毒学抑制及基线HBsAg较低的CHB患者序贯或联合Peg IFNα治疗，HBsAg清除率可达20%以上，其中24周HBsAg下降幅度较大的患者临床治愈率显著更高。另外一项单中心前瞻性研究发现NAs治疗 > 1年，获得HBeAg清除和HBsAg < 1500 IU/mL的CHB患者，联合Peg IFNα治疗的HBsAg清除率可达37.4%，其中第12或24周HBsAg较基线下降幅度较大的患者HBsAg清除率可达70%~80%。

以上可见，获得CHB临床治愈的优势患者应满足以下条件：(1)基线HBsAg水平较低；(2)HBeAg水平低，HBV DNA水平低；(3)治疗过程中HBsAg下降幅度较大。有调查发现，我国现有NAs治疗 > 1年且HBsAg ≤ 1500 IU/mL的CHB优势患者数量为569万~853万。基于此，2018年中国肝炎防治基金会发起了CHB临床治愈真实世界研究——珠峰工程项目，纳入NAs经治 > 1年、HBV DNA低于检测下限、HBeAg阴性且HBsAg < 1500 IU/mL的CHB患者，采用Peg IFNα单药或联合NAs的治疗方案追求更高的临床治愈率，项目的中期结果显示，治疗24和48周的临床治愈率分别为24.3%和33.0%。

CHB临床治愈的个体化策略

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由于不同CHB患者的具体特征存在差异，其抗病毒治疗不太可能出现统一的最佳治疗时间和疗程，个体化治疗仍是CHB治疗的关键。2017年我国《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》指出，基于Peg IFNα治疗24周HBsAg下降幅度较大，但48周未实现HBsAg清除或HBsAg水平已经很低的患者，可适当延长疗程至72周或更长以追求临床治愈，实现停药后持久应答，降低复发率。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》也提出无论是HBeAg阳性还是阴性CHB患者采用Peg IFNα抗病毒治疗，有效患者治疗疗程为48周，可根据病情延长疗程。一项回顾性研究分析发现基于Peg IFNα治疗的CHB患者获得HBsAg清除平均所需（105.1 ± 58.8）周；延长标准治疗时间，患者HBsAg水平会持续下降;多因素分析发现48周的HBsAg水平可预测96周的HBsAg清除情况。该研究团队的另一项荟萃分析也证实延长基于Peg IFNα的治疗疗程，CHB患者可获得更高的临床治愈率。

近年来也有研究者提出定目标不定疗程的治疗策略，采用NAs长期维持治疗，阶段性使用Peg IFNα的脉冲治疗方式，可以让更多的非优势患者逐步转变为优势患者，最终达到临床治愈的目标。因此，探索优化的个体化治疗策略来进一步提升临床治愈率是CHB治愈的关键。

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追求CHB临床治愈的新策略

HBV疫苗在乙型肝炎治疗中的作用也有一些探索和研究。近期，韩国一项随机对照的概念验证性研究纳入NAs经治、HBV DNA < 20 IU/mL且HBsAg < 3000 IU/mL的CHB患者，结果显示加用Peg IFNα序贯HBV疫苗治疗100周的患者HBsAg清除率显著高于恩替卡韦单药组，其中治疗24周时HBsAg下降幅度越大的患者，HBsAg清除率也越高。

除了探索现有药物联合的优化治疗方案外，也有很多治疗乙型肝炎的新药处于研发阶段，但从最新2020年EASL年会、AASLD年会及各大药企发布的研究结果显示，大多数新药难以有效降低HBsAg水平，公开的临床治愈率数据较低，且多数药物还处在临床研究早期，鲜有药物进入临床Ⅲ期。

CHB患者临床治愈的远期预后

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随着CHB临床治愈受到广泛认可，关于HBsAg清除的持久性及复发因素的问题受到了更多的关注。我国一项基于Peg IFNα治疗儿童CHB患者的研究发现，治疗结束时HBsAg清除率可达48.1%，随访结束时提升至53.8%，且HBsAg清除的持久性高达94%。对新的生物学标志物的研究显示，HBV RNA若联合HBsAg/HBV核心相关抗原（）指标可更好地预测HBsAg清除率和持续应答，2017年EASL指南中指出HBV pgRNA反映水平，可预测停药反弹，临床治愈专家共识也提到血清HBV RNA是反应肝内转录活性的良好生物学标志物，可早期预测抗病毒期间HBeAg血清学转换以及停药后病毒学复发和HBsAg逆转。但这些指标都还未能在临床上广泛的应用，其预测价值是否优于HBsAg定量也存在挑战，多指标联合预测的可行性和效果是否更佳？如何更好地发挥其临床价值则还需要更多的研究和实践。

HBsAg清除的持久性保证了CHB患者远期临床结局的改善，提升对HBsAg清除持久性的预测能力可优化治疗策略，进一步改善患者远期结局。近年来，多项研究证实HBsAg清除可将CHB患者的肝癌发生风险降到最低。多项来自不同国家和地区人群的回顾性研究均发现无论自发还是治疗获得HBsAg清除的CHB患者不良结局发生风险均显著降低。基于此，无论是自发还是通过NAs或Peg IFNα治疗获得临床治愈，均可最小化CHB远期不良结局发生风险。

结语

大量研究均证实，NAs治疗CHB的临床治愈率仅0~3%，一项囊括北美和亚洲的多中心研究发现未经治疗的CHB患者自发性HBsAg清除率仅1.31%/年。近十年通过对临床治愈的探索证实通过基于Peg IFNα的优化治疗方式可大大提高CHB患者HBsAg清除率，显著高于NAs。因此，CHB的治疗应选择更优的抗病毒治疗方案来追求更高的临床治愈机会，从而获得最佳的远期预后。