喹硫平的药理作用

背景及概述[1][2]

精神分裂症是一种以思维、观点、情绪、语言、自我意识和行为出现扭曲为特点的严重精神性疾病，常见的症状包括幻听和妄想。目前治疗精神分裂症的药物主要以非典型抗精神病药物为主。继氯氮平之后，新型非典型抗精神病药不断问世，利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、佐替平和氨磺必利等已成为目前临床治疗精神病的代表药物。

喹硫平由英国阿斯利康公司开发，于1997 年被美国FDA 批准上市。2000 年国产被批准上市，同年色胺等多种神经递质受体，具有较强的抗精神病作用，同时不会引起椎体外系的不良反应。本品口服吸收良好，代谢完全，是临床治疗精神分裂症的一线药物。

药理作用[3]

非典型型抗精神病药物，为脑内多种神经递质受体拮抗剂。主要是通过阻断中枢多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT2受体而起抗精神病作用。对组胺H1受体和肾上腺素α1受体也有阻断作用，对毒蕈碱和苯二氮䓬类受体无亲和力。喹硫平可适用于各型精神分裂症。本品不仅对精神分裂症阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状如抑郁、焦虑及认知缺陷症状。

药代动力学[4]

喹硫平及其几种代谢产物是细胞色素P450酶系1A2，2C9，2C19，2D6和3A4的弱抑制剂，但只在高于300-450毫克/日的人类有效剂量范围的10-50倍的浓度时才出现。根据这些离体研究结果，喹硫平与其它药物合用时不易导致具有临床意义的与细胞色素P450酶相关的药物抑制作用。

药物相互作用[3]

1. 与酮康唑、红霉素、氯氮平、奈法唑酮、氟伏沙明、卡马西平等合用，可使本品血药浓度升高。

2. 苯妥英、甲硫达嗪等药物可诱导本品的代谢，可使本品血药浓度降低。

3. 本品应避免与含酒精的饮料合用。

4. 与其他中枢神经系统药物合用时应谨慎。

5. 与抗高血压药合用，有诱发直立性低血压的危险。

6. 与左旋多巴、多巴胺受体激动剂合用，可使这类激动剂作用减弱。

7. 与华法林合用，可使后者抗凝作用增强。

药物过量[4]

在临床试验中，对于服用本品过量的经验不多。有人曾服用本品至20g，未致死，而且患者完全恢复，无后遗症。在上市后的使用经验中，非常罕见单服用本品过量后，导致死亡或昏迷或QT间期延长的报告。一般情况下，本品过量所报告的症状和体征是该药的已知药理学作用的增强，即困倦和镇静，心动过速和低血压。喹硫平无特异性解毒剂。遇到严重中毒的患者，应考虑多种药物介入的可能性，并建议采取积极的监护措施，包括开辟良好的气道，保证足够的氧供和呼吸，同时监测和维持心血管系统功能。应采取严密的医疗监护和监测，直到患者恢复。

制备[5]

喹硫平的制备分为以下几个步骤：

1)将113g异丙醇和25ml水加入1号三口瓶中，搅拌下加入50g巯基水杨酸及51.1g邻氯硝基苯，用氮气置换，体系为浑浊液，再加入由32.43g氢氧化钠和33.1g水配制的溶液和61g水；回流反应10-12h，TLC检测巯基水杨酸反应完毕后降温至20-30℃，用浓盐酸调节PH＜1，搅拌析晶1h，抽滤，用水和甲苯分别洗涤2次，55℃减压烘干得80.3g 2-(2-硝基苯巯基)苯甲酸(即式(I)化合物)，摩尔收率90％，纯度98.5％。

2)将10.0g 2-(2-硝基苯巯基)苯甲酸，80g二氯甲烷加入2号三口瓶中，滴加8.3g二氯亚砜，保温40℃反应4-5h，旋干，油状物用50g二氯甲烷稀释，将7.6g N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪，9.2g三乙胺，50.0g二氯甲烷加入3号三口瓶中搅拌降温至0-5℃，向该体系滴加上述二氯甲烷稀释液，保温0-5℃反应3-4h分层，分别用10％碳酸钠和水洗涤有机层，旋干得13.63g哌嗪缩合物(即式(II)化合物)，摩尔收率87％，纯度98.6％。

3)将10g哌嗪缩合物(即式(II)化合物)，150ml甲酸升温至85-90℃，加入12.94g铁粉，保温反应4-6h，TLC检测原料反应完全后过滤抽干旋干甲酸，加入50g二氯甲烷和50g水，用碳酸氢钠溶液调节pH至9，分层，水相每次用20g二氯甲烷萃取3次，合并有机层，旋干得8.2g喹硫平，摩尔收率92.0％，纯度99.8％。

主要参考资料

[1] 喹硫平在国内的临床应用情况

[2] 富马酸喹硫平的合成研究进展

[3] 新编临床药物学

[4] 富马酸喹硫平片说明书

[5] CN2.5一种半富马酸喹硫平的合成工艺