药物相互作用中的酮康唑毒性 一个被高估的问题

自 1981 年引入酮康唑以来，相较于两性霉素 B，酮康唑极大地改善了侵袭性真菌感染的治疗效果、增加患者的耐受性并减少了不良反应。随后，酮康唑被广泛用于临床作为全身性抗真菌药使用，并在体内和体外实验中用作标准 CYP3A 抑制剂。

然而，自 1982 年出现首批广谱抗真菌药酮康唑的不良反应以后，其毒性作用逐渐受到关注，尤其是肝毒性，轻者可为一过性无症状肝酶升高，而重者则出现急性肝坏死导致死亡。鉴于酮康唑潜在的药物间相互作用风险及肝脏与肾上腺严重并发症，2013 年美国 FDA 发布安全公告，建议不使用酮康唑片剂作为任何真菌感染的一线用药；同时，欧洲药品管理局也提出限制使用口服酮康唑治疗真菌感染。

面临酮康唑「广泛被禁」的窘境，德国海德堡大学临床药理学和药物流行病学 等为此开展了一项研究，旨在评估酮康唑所诱导肝毒性的风险是否如美国 FDA 和欧洲药品管理局在药物相互作用研究中所发布的程度，同时比较酮康唑用作抗真菌治疗时的毒性数据。结果显示，药物相互作用研究中酮康唑毒性风险或未增加。该研究于近期发表在 The of 杂志上。

研究者采用「酮康唑」系列关键词检索 数据库，截至 2015 年 9 月找到 8129 篇文献、随机临床试验、纵向研究、病例报道和文献综述。将所有研究根据受试对象（健康志愿者或患者）、试验例数、用药剂量和持续时间等进行归纳，分析酮康唑用药相关药理学数据。

研究总体分析了 2355 例受试对象，包括健康志愿者也包括患者，中位治疗持续时间为 6 日。其中，仅有 40 例受试者被报道有肝脏转氨酶活性升高 (1.7%)，且并无死亡病例或因酮康唑用药导致死亡的报道；而在分析酮康唑治疗效果的研究中，患者总体中位治疗时间是 276 日，其中只有 5.6% 出现肝酶活性升高。在这些研究中，酮康唑的给药剂量和策略是非常多样的。

该项研究根据多项药物相互作用研究中所纳入的超过 2000 例健康志愿者数据，估计短期暴露于酮康唑所致肝损伤的风险极低。因此，认为在健康志愿者中，仍可继续将酮康唑作为 CYP3A 抑制剂在药物相互作用研究中使用，而使用其他抑制剂将很可能不会降低因短期使用酮康唑所带来的肝酶升高的发生率，或可能带来其他安全隐患。

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