绝经激素治疗与绝经相关症状

随着全球人口逐步老龄化，女性的比例预计将继续上升。现今女性处于绝经期的时间将超过其一生的1/3，而绝经常常伴随着许多症状，包括血管舒缩症状、神经精神症状、躯体症状、泌尿生殖道萎缩症状等。这些症状与绝经期激素水平变化有着明显的关系，并且很多症状都可以通过治疗得到改善。因此，减轻女性绝经相关症状并改善绝经期女性的生活质量变得越来越重要。由于绝经相关的症状涉及很多，本文主要阐述绝经女性最常见的症状及相应的绝经激素治疗（MHT）的价值。

1 血管舒缩症状

血管舒缩症状是指绝经期女性出现潮热、潮红及出汗的症状，通常表现为突然发作的潮热从面部或胸部开始并扩散到全身，伴随着出汗和潮红，症状持续约1~5min。在绝经过渡期，血管舒缩症状困扰着大多数女性，尽管她们之间的严重程度、发作频率和持续时间差异很大。有报道发现，高达85%的绝经期女性存在潮热症状，甚至在进入绝经过渡期之前就有55%的女性出现潮热症状，随着由绝经过渡期进入绝经期，潮热的发生率和严重性也随之增加，并在绝经期达到顶峰，然后在绝经期后的几年内症状逐渐减轻。根据一项包含438名女性参与的墨尔本妇女健康研究分析，潮热的平均持续时间约为5.2年，但是，轻微的潮热症状可能会持续一段更长的时间。大约25%的女性在绝经后长达5年或更长时间仍会出现潮热症状。另一项对包含35 445名女性参与的来自10项不同研究的荟萃分析证实，潮热持续时间为4年，症状始于末次月经的前1年，此后症状逐渐减轻。

目前对于造成潮热的确切原因尚未阐明。最被学者接受的理论认为，围绝经期女性下丘脑的体温调节中枢失调，涉及去甲、、促性腺激素释放激素、雌激素等多种神经递质和激素对体温调节神经元的共同影响。这可能是由于在解剖位置上，促黄体生成激素释放激素的产生中枢与下丘脑的体温调节中枢距离非常近，当雌激素减少进而引发去甲肾上腺素升高、5-羟色胺降低时，刺激产生促黄体生成激素释放激素的神经元，并激活由体温调节中枢控制的散热机制。此外，雌激素水平的降低或波动性变化影响了5-羟色胺受体功能的变化，主要是5-羟色胺受体亚型1A和5-羟色胺受体亚型2A平衡的破坏，中枢5-羟色胺系统活性降低直接或间接刺激促性腺激素释放激素神经元，并使体温调节中枢不稳定，导致潮热发生。

缓解血管舒缩症状的首要手段是改变生活方式，如避免吸烟、适量饮酒。此外，保持较低的生活工作环境温度和饮用凉爽的饮料也是管理血管舒缩症状的合理措施。一项饮食干预试验表明，绝经后女性体重减轻与血管舒缩症状患病率降低相关。尽管这些方式对改善血管舒缩症状有效并且更容易被人接受，但这些干预措施仅仅对轻中度症状有作用，对于重度症状效果甚微。现有的研究表明，MHT是缓解绝经相关血管舒缩症状的最有效治疗方法。MHT通常在1个月内可将血管舒缩症状的严重程度和频率降低70%以上。

2 泌尿生殖道萎缩症状

泌尿生殖道组织对雌激素非常敏感，绝经过渡期间发生的雌激素波动以及绝经后雌激素处于持续的低水平状态，会使这些组织萎缩并引起相关症状。与血管舒缩症状相似，泌尿生殖道萎缩症状在绝经和绝经后女性中很普遍，一项调查研究发现，在45岁以上的女性中，其患病率从绝经前的4%上升到绝经后的21%。多项基于人群和社区的研究证实，大约有27%~60%的女性报告有中至重度阴道干燥或性交困难的症状。除阴道萎缩外，阴道和子宫的变窄、缩短和脱垂也可能发生。此外，尿道和膀胱中含有雌激素受体，随着雌激素的丢失变得明显，患者可能会发生反复下及夜尿、尿频、尿急、等。与血管舒缩症状不同，未经治疗的泌尿生殖道萎缩症状不会随着时间的推移而改善。

目前，雌激素治疗仍是治疗中至重度外阴和阴道萎缩症状（如阴道干燥、性交困难和萎缩性）最有效的方法。虽然非处方润滑剂和保湿剂可能对缓解轻度症状有一定作用，但对于有严重症状的女性，雌激素治疗是主要的治疗方法。可以采用全身或局部应用雌激素治疗，建议局部应用雌激素，并且可以极低剂量给药。局部低剂量应用雌激素对子宫是安全的，即使没有同时应用也是如此。目前尚无足够数据确定最低有效剂量，但已对乳膏和片剂进行了测试，并证实其可减轻阴道萎缩症状。治疗前还需要排除其他与外阴阴道不适有关的病因，因为外阴的各种活动状况（如、鳞状增生等）也可能引起此类不适。评估应包括询问是否使用肥皂、香水、粉末或护垫等外源性物质，因为这些物质可能会加剧外阴刺激。体格检查应包括检查外阴是否有明显的病变、皮肤病、红斑或发炎以及阴道萎缩的迹象。

3 骨关节症状

骨关节、肌肉痛是绝经女性最常见的躯体症状。骨又称为退行性关节炎，主要症状之一为骨关节疼痛，常发生于晨间，且活动后疼痛减轻，但活动过多疼痛又可加重；另一症状为骨关节僵硬，常出现在早晨起床和日间关节长时间保持固定时。研究发现，围绝经期和绝经后期女性的发生率明显增高，且程度加剧，50岁以后女性骨关节炎的患病率明显高于男性。流行病学调查显示，卵巢切除术后和自然绝经的女性患骨关节炎的风险增加。

雌激素在骨代谢方面发挥重要作用，雌激素可以维持和促进骨基质的代谢，对肠道钙的吸收、肾脏钙的重吸收及钙盐、磷盐在骨质中的沉积均具有促进作用，以维持正常的骨质。既往已有研究证实，雌激素受体存在于软骨、滑膜细胞等骨组织中，说明骨骼是雌激素作用的靶器官之一。雌激素与关节软骨的雌激素受体结合可以调节软骨细胞的活性，促进增殖和分化，增加基质分泌，维持骨稳态，还可以通过各种信号通路间接作用于关节软骨，以减少关节组织中分解代谢因子的产生，延缓女性骨关节炎的发展。有研究发现，MHT可以延缓女性骨关节炎的发生和发展，明显改善骨关节症状，提高绝经女性的生活质量。

4 和失眠症状

睡眠质量随着年龄的增长而下降，但绝经可能是导致女性睡眠质量下降的原因之一。绝经后超过50%的女性报告存在睡眠障碍。与男性相比，年龄的增长对女性睡眠似乎产生更多的有害影响。几乎所有主观睡眠质量的指标似乎都受到绝经过程的影响。自我报告的睡眠质量测量包括对睡眠潜伏期、睡眠持续时间和清醒性的评估，而客观测量的睡眠质量则对睡眠连续性、持续时间和结构以及睡眠呼吸暂停的评估。一项12 603名女性参与的研究报告显示，38%的绝经期女性自我报告睡眠质量下降。

有研究表明，MHT对女性自我报告的睡眠质量具有快速而持久的有益作用。雌激素可改善睡眠质量的机制尚不清楚，对啮齿动物进行的研究发现，雌性激素可增强雌性大鼠的昼夜节律性觉醒。另外，雌二醇对睡眠/觉醒周期的影响可以通过下丘脑腹侧前视神经核中前列腺素合成的减少来解释。雌激素也有可能通过缓解夜间潮热而间接改善睡眠质量。

仅从雌激素变化不可能完全解释睡眠障碍与绝经之间的关系。与这一概念相一致的事实是，雌激素在中年及以后并不能治疗各种睡眠问题；此外，长期不良的睡眠习惯和情绪障碍会进一步加剧睡眠问题。睡眠障碍的症状可以帮助指导临床医生进行适当的治疗。报告夜间醒来与盗汗有关的女性是雌激素治疗的优先选择。但是，临床病史并不总是那么简单，有情绪障碍（特别是焦虑和抑郁）的女性，可能会难以入睡或早醒。因此，仅仅采用MHT不足以完全改善睡眠障碍及失眠症状，临床医生对此类患者应适时转诊治疗。

5 不良情绪

美国1/5的人口在一生中会出现抑郁发作，而女性患病的可能性是男性的2倍。几项大型前瞻性队列研究显示，与绝经前期相比，绝经过渡期间情绪低落的风险增加，围绝经期严重抑郁发作的风险增加约3倍。与绝经前期相比，之前无抑郁发作史的女性在绝经过渡期间抑郁发作的可能性高达2~4倍。

绝经期情绪低落的独立危险因素包括睡眠差、压力大或负性生活事件、更高的、吸烟、种族等。由于绝经过渡期涉及到雌激素水平的显著不稳定性，因此有研究人员致力于研究雌激素水平与情绪变化之间的关系。一些研究使用促性腺激素释放激素激动剂来诱发绝经前女性的绝经变化，以便更容易确定激素水平的测定、情绪症状的评估以及对MHT的反应。有研究发现，健康的无精神疾病史的女性，应用促性腺激素释放激素激动剂后并没有引起状，而之前有抑郁史的女性在停用雌激素治疗后更容易出现抑郁症状。

严重抑郁发作的一线治疗可能涉及心理治疗、抗抑郁药或二者联合。治疗通常根据患者的意愿和抑郁的严重程度而定。一项双盲安慰剂对照试验表明，经皮短期接受17-β雌二醇的围绝经期女性其抑郁缓解率高达80%。而其他随机对照试验发现，当绝经后的抑郁女性服用雌激素时，症状并没有明显改善。因此，似乎围绝经期所涉及的雌激素水平低是某些女性抑郁症发展的重要因素，在围绝经期应用雌激素治疗是抗抑郁作用的“机会之窗”，而在绝经后期雌激素对抑郁症女性没有治疗反应。

6 认知

许多女性在绝经过渡期间其认知功能发生了变化，大多数女性报告记忆力下降。在一项针对205名绝经期女性的研究中，72%报告了一些主观记忆障碍。认知症状在绝经过渡期很普遍，这些症状除了令人不安之外，还有引起女性痴呆症风险的担忧。然而，目前尚不清楚这些症状是否能引起严重的慢性病的风险增加。

许多学者已将注意力集中在雌激素在女性痴呆症的风险中所起的作用。雌激素与胆碱能和血清素能系统相互作用，而胆碱能和血清素能系统是参与正常认知功能的主要大脑系统。在动物模型中，雌激素对胆碱能系统具有积极作用，并与营养因子相互作用，促进神经元的发育和可塑性，并可改善认知功能。此外，有研究表明，雌激素可改善正常绝经后女性的抗胆碱能药物导致的认知功能障碍。另一项研究表明，绝经后女性周期性口服雌二醇和炔雌醇具有积极作用。子宫切除术和双侧卵巢切除术后的手术绝经女性一直是研究的重点，因为其很常见，有证据表明，这些女性确实会出现言语记忆障碍，并且可以通过雌激素治疗来预防。然而，雌激素治疗仅仅可以作为一种预防措施，一旦诊断痴呆症，通常应将这些患者转诊至神经科或老年精神科进行进一步评估和治疗。

7 结语

围绝经期是女性生命必经的时期，绝经过渡期和绝经后期已成为女性生命周期中最长的一个阶段，其实质是卵巢功能从成熟走向衰退的特殊生理阶段。由于卵巢功能减退引起的雌激素缺乏将导致女性出现血管舒缩症状、骨关节症状、神经精神症状、泌尿生殖道萎缩症状以及绝经晚期发生骨质疏松症、和老年痴呆等疾病，因此，绝经期女性备受绝经相关症状的困扰。已证实，MHT可有效缓解绝经相关症状，绝经早期使用还可在一定程度上预防骨质疏松症、心血管疾病、老年痴呆等慢性疾病的发生。国际绝经学会（IMS）绝经激素治疗共识提出：需要对绝经过渡期以及绝经后女性进行全面地生活方式指导和健康管理，包括饮食、运动、控烟、限酒等，并指导适宜人群开展MHT或对非适宜人群采用非激素治疗，以缓解绝经期相关症状，提高和改善其生活质量。因此，MHT是维持绝经过渡期和绝经后女性健康保健策略中的核心部分，而对于MHT无法完全改善相关症状的女性应进行适当的转诊。

参考文献略。

来源：舒宽勇，邓卫平，绝经激素治疗与绝经相关症状[J],中国实用妇科与产科杂志，2020，3：206-209。