前沿！徐瑞华教授团队揭示炎症促进肿瘤免疫治疗抵抗新机制

2023年5月25日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在国际知名期刊 Cell发表了题为“白介素1β（IL-1β）诱导NNT乙酰化促进肿瘤细胞铁硫簇稳态介导免疫治疗抵抗”的研究成果。该成果揭示了白介素1β可通过诱导肿瘤细胞线粒体内膜蛋白NNT乙酰化从而调控铁硫簇稳态，进而抑制肿瘤细胞铁死亡并介导免疫治疗抵抗，阻断IL-1β-NNT乙酰化轴可显著提高免疫治疗疗效。

肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗领域的革命性突破。近年来，徐瑞华教授团队在临床实验中证实，相比于单纯化疗，食管癌患者更能从“PD-1抗体+化疗”模式中获益，进一步的转化研究证实也只是部分病人能够真正获益（ Cell，2023），然而仍有相当比例的 “冷肿瘤”对此类免疫疗法响应较差。肿瘤微环境的免疫抑制状态是导致免疫检查点阻断剂治疗失败的重要原因之一，因此，深入探索肿瘤微环境抑制抗肿瘤免疫的作用方式和调控机制将为肿瘤免疫治疗提供潜在的新靶点和新策略。

炎-癌转化理论是癌症起源的经典假说。早在1863年， 发现肿瘤组织中含有大量的炎性细胞浸润，提出肿瘤起源于慢性炎症的猜想。既往研究表明，炎症参与肿瘤的多个阶段，炎症微环境也被公认是肿瘤的特征之一。白介素1β是一种重要的促炎细胞因子，其基因多态性与胰腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。以往针对白介素1β的研究，绝大部分聚焦于其对肿瘤微环境中免疫细胞或炎症细胞的调控，而白介素1β对肿瘤细胞的直接作用及其在抗肿瘤免疫中的意义仍不明确。

炎癌转化假说（引自. 2019 Jul 16;51(1):27-41）

肿瘤代谢重编程与肿瘤恶性增殖、转移及免疫治疗抵抗密切相关。徐瑞华教授团队一直致力于研究胃肠道肿瘤的临床诊治策略与基础转化研究，近期的研究发现，靶向叶酸代谢关键酶破坏氧化还原稳态抑制结直肠癌恶性进展（JNCI，2019）；肿瘤甲硫氨酸代谢以m6A依赖的方式增强免疫检查点转录水平从而促进免疫逃逸，展现了代谢调控在肿瘤发生发展中的重要作用（Gut，2023）。

徐瑞华教授团队在本次研究中发现，白介素1β可显著诱导胃癌细胞中NNT K1042位点乙酰化修饰的上调。NNT定位于线粒体内膜，在质子动力势的驱动下催化NADP+生成NADPH，其对线粒体NADPH的贡献占比近50%。机制研究表明，白介素1β通过诱导乙酰基转移酶PCAF进入至线粒体介导NNT K1042乙酰化，该位点的乙酰化可增强NNT与其底物NADP+的亲和力从而增强催化活性，进而促进NADPH的合成并维持铁硫簇稳态，抑制PD-1抗体治疗引发的肿瘤细胞铁死亡。

研究示意图

综上，本研究揭示了白介素1β通过诱导NNT乙酰化抑制肿瘤细胞铁死亡并介导免疫治疗抵抗的新机制，明确了炎症微环境可通过重塑肿瘤代谢降低免疫治疗疗效，拓宽了对炎症微环境在肿瘤代谢重编程及抗肿瘤免疫中作用的认知。更为重要的是，该研究为白介素1β中和抗体联合免疫治疗在临床中的应用提供了理论基础，且IL-1β-NNT乙酰化轴可作为免疫治疗预后的预测标志物。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、鞠怀强研究员为论文的通讯作者。中山大学肿瘤防治中心博士后韩轶、张燕宇和潘艺芊为论文的共同第一作者。研究工作也得到了中山大学肿瘤防治中心黄蓬教授、袁庶强副主任医师、刘泽先研究员、曾昭蕾副研究员、吴其年副主任医师和南方医科大学杨魏教授及郑晓君副研究员等合作者的大力支持。

文/韩轶

编辑/赵现廷 审核/陈鋆 审核发布/文朝阳、周昕熙