争议中药“验证豁免权”经典名方不用临床试验

【天地网讯】

“经典名方重复做临床试验其实是舍本逐末”，“以西药的思路审评中药并不科学。”

“中医药法要以民主的方式，尊重多数人的意见，制定保证大众健康的最佳风险与收益的平衡点，而不是用来单独保护行业、文化和经济发展。”

六味地黄丸、藿香正气散、安宫牛黄丸、保和丸……这些耳熟能详的中药方子，都有着另一个名字——中药经典名方。

这些带着历史沉淀的经典名方，如今正陷入争议之中。

2016年8月29日，《中医药法(草案)》提请十二届全国人大常委会第二十二次会议审议。相较于初审稿，二审稿有所修改。其中最引人瞩目的是，生产符合条件的、来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。

众所周知，凡新药上市，必须通过临床试验。无论中药、西药，临床试验的目的非常明确——确保新的药品疗效优于现有药物，且安全性有保障。但按照二审稿说法，今后经典方申报新药将无需进行临床试验，也无需提供临床研究资料。

只要是中药经典名方，今后可获临床试验的豁免权?作为中医药管理最高规格的立法，《中医药法(草案)》二审稿甫一发布，即引起中西医学界轩然大波。

支持者欢呼，这是他们期盼已久的审批“松绑”，中医药大发展的时代终于来临，一些中药企业，已设法打听哪些药方可进入经典方名录。

但这条看似是顶住各方压力催生的豁免政策，并未得到想象中中医界的一致赞同。

一些人士担忧，中药如果不做临床试验，离科学精准的先进医学越来越远，安全性将更缺乏保证。有人更评论，“以后更没人敢吃中药了”。这些批评者中，并不乏中医药界人士。

经典名方的豁免政策，尚未正式出台，便已争议重重。

经典方，免临床

“这对古代经典名方在现代的应用，包括生产、销售、上市，真是非常有利。”广东省中医院新药开发办公室主任陈更新毫不掩饰对二审稿的赞许。

“改变确实很大。开发新药主要的时间和成本都在临床试验。”长期关注新药开发的广州中医药大学教授郭建文说。

在中医界看来，经典方取消临床试验大体有两个原因：一是，经典方本就无需临床试验;二是，现有的中药审批体系漫长、繁复，阻碍了中医药的发展及创新。

“经典名方重复做临床试验其实是舍本逐末。”多位受访的中医学者都认为，经典名方用了几百上千年，本身就是在人体上验证过有效性了，效用不对的也早已淘汰，不需要再进行临床试验。而西药，在化学合成前没给人用过，所以需要验证其人体的有效性和安全性。

最近几十年，为了获得西方主流社会的认可，以及与传统文化中迷信色彩的部分区分开来，中医药在评价和验证体系上都试图与国际接轨。上世纪八九十年代，中国就开始推广中药临床试验。如今，现代中医普遍接受了西医学关于新药研发上市的科学体系。但令他们始终抗拒的是，申报中药新药几乎和西药一样的流程，需要提供大量的临床研究资料。

某三甲医院中医科教授对南方周末记者抱怨，一直以来，经典方申请新药，从未减免任何程序，“用经典方的唯一好处在于，写研究背景的时候，可以写得漂亮一点。”

“以西药的思路审评中药并不科学，这导致很多中药在开发审评过程中通过率低，再加上投资大、周期长、成本高，很多企业对中药研发望而却步。”北京中医药大学卫生法讲师邓勇批评，中西医是完全不同的医学体系，中医是经验医学，辨证施治，讲究从整体观来治疗;而西医是辨病施治，讲究循证医学，通过临床试验验证药物的疗效。

“中药有中药特点，比如藿香正气水，治疗四时感冒、肚胀、胃肠炎、中暑等很广的疾病谱，一个个做临床也不现实，特别是忽然觉得胸腹闷胀不适，还真不好找病例，但临床就真有，只要按症候用这个中药，还特有效。按病?不好说归什么病。”现居美国的著名中医内科学博士樊蓥说，中国有自己的历史和规范，不应照搬美国FDA法律用于中药审批。

审批繁琐的直接结果是，中药新药上市数量逐年下滑。国家食药监总局药品审评中心发布的《2014年度药品审评报告》显示，2014年149个获批上市的新药中，中药只有11个，仅占7.38%，相比于2013年的12.7%，呈严重下降趋势。2015年获批上市的新药中，中药仅有7个。

这明显和中央鼓励中医药发展不符。业内人士推测，简化审批，正是政府为推动产业发展。

2015年，屠呦呦因青蒿素赢得了中国首个科学领域的诺贝尔奖项，尽管诺贝尔奖委员会否认该奖项授予中医药，但这依然被认为是中医药界的最大荣耀，推动各地不断加大对中医药产业的支持。

质疑声恰源于此。一位曾著书反对中医药的西医强烈反对给中药审批额外“开绿灯”，这是在滥用公众对政府的信任，“善良的中国病人想象不到，中药作为治病救人的药物居然享有极大的验证豁免权”。

“CFDA(国家食药监总局)为什么宁可放弃药物安全，也要为这一类中药开绿灯呢?不经过临床试验，药物的疗效和安全如何保证?”他的质问在反对者中极具代表性。

不过按照草案，豁免临床试验，并非没有安全和有效性的审查。即便不做临床，申请方还需提供“非临床安全性研究资料”——这种常说的“临床前安全性研究”，包括GLP(Good 的缩写,中文直译为优良实验室规范)实验室安全性评价，通过动物进行的安全性研究和毒理学研究。

“是药三分毒，药物都会经过肝肾代谢，毒性过大会影响器官功能。”陈更新也承认，毒理学研究必不可少。“古人做药方时是没有动物试验的，中药毒性在典籍中记载的并不详细。”

现代毒理学的进步，已证明了以往很多中药的毒性反应。如关木通等药材里含有的马兜铃酸，过量使用会出现肾衰;国内用了很多年的何首乌，也被药监部门专门发通知提醒肝毒性。

但在反对者看来，这远远不够。“临床安全性评价才是新药安全性的最终保证!非临床安全性试验绝对不能代替临床安全性试验!”上述匿名西医强调。试验动物与人对试验药物的反应有种属差异，在试验方法学、试验条件限制上也相差甚远。

对于药物的敏感性，通常人类高于动物，如特异质反应、过敏反应、精神、神经症状等，很难在动物身上观察到。文献已有报道，1996年的86篇药物评价报告，涉及11115例患者，临床常见45种不良反应中，至少有25种不能通过动物试验确认。

何为经典名方?

简化审批顺应了药品注册管理办法改革的大趋势。对于中药经典的传承和创新来说，这无疑会减少经典名方的开发成本和周期，鼓励企业研发新药。

国家中药现代化工程技术研究中心主任曹晖对此并不意外，因为这早在2008年时就已有法规提出了，“内容基本相同”。

2008年1月，原国家食品药品监督管理局颁布的《中药注册管理补充规定》第七条就规定：来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。符合条件的可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产。

这是呼吁多年的“经典方无需临床”，第一次在官方语境中被明确。

不过，八年过去，查阅国家食品药品监督管理总局的数据，可以发现，罕有豁免临床直接上市的中药案例。

最大的问题在于，没人知道到底什么是经典方，经典方的名录有哪些，后续政策该如何实施。按照字面理解，清代及以前的方剂都是经典方，但这个数量大而杂，有的效果并不是很好，甚至存在较大毒性。

“经典方的审批应出台相应实施细则，不能说谁拿了一个古方它就成了新药了，市场应该怎样监管，还有一系列问题。另外，以前的法规里已规定名单由国务院中医药主管部门会同国家食药监局具体划定范围，但一直没有拿出来。”中国中医科学院首席研究员刘保延说。

南方周末记者获悉，国家有关部门正开始着手目录的制定，“可用于注册的古代经典名方的遴选”项目由中国中医科学院承担。2016年7月25日，国家中医药管理局专门召开了专家论证会。

会上，国家中医药管理局科技司司长曹洪欣直言，要加快推进经典名方新药开发的步伐。他表示，经典名方的新药开发利用，要面向中医药发展战略规划纲要(2016-2030年)的实施、面向国家“十三五”重大新药创制项目的开展、面向中药新药注册优化简化流程示范的需求，通过制定经典名方的遴选原则及广泛专家共识，分批公布古代经典名方目录，推荐可用于新药注册的古代经典名方并形成专论，并为国家重大新药创制项目所需《古代经典名方》提供参考目录。

一位接近中医药管理局的专家告诉南方周末记者，“基本目录中如果排除已上市的经典方，大约有360个。”但他拒绝透露具体的名录和制定情况，“因为还在保密阶段，很多企业都在打听”。

这很容易理解，一旦进入目录，企业新药投入最大的部分将会大大降低。“开发新药，主要的时间和成本都在临床试验，需要三到五年时间，500万到上千万不等的投入。”郭建文说。

目录不出，谁也不敢妄动。“对于企业而言，技术不是问题，但如果选的方子最后没列入目录，走新药审批流程又很难，就只能放弃。”广州白云山制药总厂药研所相关负责人指出，临床研究是最烧钱的环节，能免是好事，但目录没出台，仅有少数企业在参与国家重大专项的经典名方相关项目。

古代医籍汗牛充栋，名方更浩如烟海。要想筛选出合适的目录，涉及经典、名方、疗效和特色四个评价标准。但真正的问题在于各方利益博弈。

“中国一是范围大，二是经典方太多，所以目录制定困难。”曹晖很无奈。

中国西南某知名高校药学院一位教授更直言不讳，“如果没有把经典名方做一个范围限定，就有腐败、权钱交易操作的空间。比如《本草纲目》是经典名方吧?但它里面有很多处方是有疑问的，必须划定清楚。”

更多的企业处于观望态度

“仅凭此优惠待遇，不会使企业有高涨的热情。”上海现代中医药公司董事长卞化石解释，经典方是老祖宗传下来的，自然就没有知识产权的保护，无法申请专利，也就决定了“无利可图”。

相比之下，同样推崇中医药的日韩要好得多。上海中医药大学教授李其忠介绍，日本厚生省将中国《伤寒杂病论》的210个古方生产汉方药的质量标准、制剂工艺都申请了法律保护，无需临床试验，就可使用，现在，他们在国际市场占有率达80%以上。韩国保健卫生部则规定，11种古典医书里的处方，免临床等各种试验，药厂直接生产。这也是中医界支持经典方免临床的主要例证。

与之相比，中药国际化步履艰难。天士力集团董事局主席闫希军回忆，中国1995年时的目标是用10年时间，将1~2个中药推进到国际主流市场(即通过美国FDA审批)，二十年过去，至今，一个也没拿到，最快的一个“复方丹参滴丸”仍在Ⅲ期临床试验中。

曾任FDA生物统计评审专员的美国 公司副总裁汪永诚博士这样评价，中国传统药物国际化发展缺乏前瞻性的战略规划;药物缺乏完整的历史实验数据;没有严格地按照现代科学的标准进行临床试验;对自身的中草药有效性信心不足;缺乏完整的安全性数据和风险管理。

美国中西医师、针灸专家李永明博士建议，经典处方不需临床不应操之过急，而应用“试行”方式，由管理部门在执行后总结反馈调整。他提到，美国也有类似的法规，对历史既成事实药品管理的豁免，比如对顺势疗法()相关药品的管理。

“中医药法要以民主的方式，尊重多数人的意见，找到保证大众健康的最佳风险与收益的平衡点，而不是用来单独保护行业、文化和经济发展。”李永明说。

中药质量依然待解

但即使经典方免临床条款顺利通过，人们对中医药的前景亦难以乐观。这几年，人们对中药毒性非常关注。

和公众“中药比西药副作用小”的普遍印象不同，近年来，中外学术界越来越注意到中药的肝肾毒性，也更希望在临床试验阶段更好地监督和评价新药的安全性。

北京大学人民医院副院长魏来曾披露该院中草药肝病比例的数据。“中药和化学药(即西药)在药物性肝病中所占比例，一个是51%，一个是49%。而哪些中药导致药肝，我们还没有搞清楚。”

解放军302医院全军中医药研究所所长肖小河曾统计，在该院中药药物肝损害病例数据库中，何首乌排名第一。他与杜晓曦等曾联合撰文指出，“近年来国家药品不良反应监测中心收集到的何首乌及其制剂的不良反应报告近万份，其中严重不良反应以肝功能损害为主。何首乌的肝损害中仅有小部分病例报送到国家药品不良反应监测中心的不良反应自发报告系统，未发现或未确诊的肝损害病例的潜在数字更为巨大。”

中药材种植分散、生产方式原始、技术含量低、各个环节缺乏统一的标准和检测方法，药材质量良莠不齐，这些都在影响着中药的药效。国际上都认可的是，中药指纹图谱技术能全面反映中药内在化学成分的种类与数量，进而反映中药质量。但在2015年版中国药典所收录的618个中药及饮片品种中，无一真正建立指纹图谱。

“我们以前用的中药材多是野生的，现在野生药材已经濒临灭绝了，那就得用栽培的药材;以前我们中药用汤剂，现在用颗粒或药粉，药效是不是有区别?以前我们从来没有做过中药注射剂，这几年有注射剂了，那怎么讨论?”复旦大学一位要求匿名的教授说。如果经典方真的免临床了，后续的问题依然待解。