疫苗 | 国产带状疱疹疫苗获批上市，掀开国产替代新篇章

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1月31日晚间，百克生物发布公告，其带状疱疹减毒活疫苗获批上市，用于40岁以上人群防止带状疱疹感染，这也是首款获批的国产带状疱疹疫苗。公告指出，本次带状疱疹减毒活疫苗取得药品注册证书后尚需取得产品批签发证明，并完成各地准入等程序，上市销售时间具有一定的不确定性。因此，疫苗定价暂未确定，临床数据暂时也尚未披露。尽管如此，百克生物还是拉开了带状疱疹疫苗的国产替代序幕。那么，什么是带状疱疹？其疫苗研发有哪些技术路线？目前研发进展如何？

带状疱疹疫苗市场需求巨大

带状疱疹（ ，HZ）是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活而引起的一种急性感染性皮肤疾病。儿童时期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒进入皮肤的感觉神经末梢，沿着脊髓后根或三叉神经节神经纤维向中心移动，以一种持久潜伏的形式长期存在于脊神经或颅神经感觉神经节中。

当人体免疫力低下或受到非特异性刺激后，病毒再次活动，生长繁殖，导致受侵犯的神经节发炎或坏死。在爆发前阶段，患者表现为低热、不适、将发疹部位疼痛、感觉异常；在急性发作期，患者表现为皮疹和疼痛，单侧皮肤表面水疱、红斑等；在慢性期，患者则表现为持续疹后神经痛。根据患者描述，带状疱疹后神经痛的疼痛程度堪比分娩阵痛、慢性癌痛，而且这种疼痛还会持续数周到数年不等。随着年龄增加，带状疱疹的发病率和严重程度呈增长趋势。大约70%的带状疱疹病例在50岁以后发生。

目前，带状疱疹尚无特效药可治，疫苗是最有效的预防方式。根据咨询机构的预测，2030年中国带状疱疹疫苗市场规模将达到560亿元人民币，临床需求巨大。

新佐剂发力，凭借优异疗效垄断市场

目前，全球仅有三款带状疱疹疫苗获批上市，分别是默沙东的、葛兰素史克（GSK）的和SK化工株式会社的。其中，仅在韩国销售。

2006年，默沙东的获FDA批准上市，是全球首个带状疱疹减毒活疫苗，其采用与水痘疫苗相同的VZV Oka株减毒后制成，全程需接种1剂次，对50-59岁人群的带状疱疹预防有效率为69.8%。

2017年，GSK的带状疱疹疫苗获FDA批准上市，这是一款带状疱疹基因重组亚单位疫苗（CHO细胞），对50-59岁人群的带状疱疹预防有效率为96.6%，60岁以上人群的预防有效率为91%以上，全程需接种2剂次。2019年5月，获NMPA批准在国内上市，商品名为欣安立适，成为彼时国内唯一一款获批上市的带状疱疹疫苗，而时至今日尚未在中国大陆上市。

获FDA批准上市后，凭借出色的疗效数据，在市场迅速放量。美国疾控中心直接建议，推荐取代，用于50岁及以上老年人群的免疫接种。有了权威机构的背书，销售额迅速攀升。2020年全球销售额达19.89亿英镑，位居全球疫苗销售额第四名，成为了带状疱疹疫苗界的新王。

根据GSK财报数据，于2019-2021年的销售业绩分别为18亿英镑、19.89亿英镑、17.21亿英镑。2022 Q3的销售业绩超过预期，达到7.6亿英镑。后来居上，迅速蚕食了的市场份额。

那么问题来了，为何有如此突出的疗效以至于垄断市场？这一切皆因使用的技术路线和其自主研发的AS01B新佐剂。

是一款重组亚单位疫苗，其通过合成一部分具有特征性的能引起免疫反应的蛋白结构，或者其他结构来制成疫苗。这种疫苗的免疫原性较强，在免疫功能低下个体中使用更为安全，而且一般发生不良反应的概率也较小。

减毒活疫苗则是通过特殊工艺将病原微生物毒力降低到不能使人致病，然而又保留刺激人体产生免疫应答能力的病毒、细菌，经培养繁殖或接种于细胞、组织等生长繁殖后制成的疫苗。接种人体后，能刺激机体产生特异性免疫，起到长时期的保护作用。不过，对一些缺陷者可能诱发疾病，也可能出现"毒力返祖"现象。

新佐剂AS01B由MPL（单磷酰脂A）、脂质体和皂苷QS-21三部分组成。其中，MPL可增强体液与细胞免疫反应；脂质体将抗原等包封/嵌入其膜中充当传递载体；皂苷QS-21则通过刺激1型辅助T细胞与CD4+ T细胞活性，来增强免疫保护效果。凭借重组蛋白技术路线，配以新佐剂，二者形成了1+1＞2的效果，这也让后来者很难逾越。

那么对于采用减毒活疫苗技术路线的百克生物来说，其带状疱疹疫苗是不是就毫无优势可言了呢？并非如此。据百克生物介绍，公司带状疱疹疫苗与相比，有如下优势：（1）适用年龄更靠前：40岁以上人群（为 50 岁以上）；（2） 全程接种1针剂，依从性高（为两针剂）；（3）不良反应低，安全性更好。

根据当前中老年人接种流感疫苗活跃人群数据，推算百克生物带疱疫苗营收峰值或达35-45亿元。

国内带状疱疹疫苗研发现状

目前，国内布局带状疱疹疫苗的企业主要分为两类：一类是减毒活疫苗的企业，包括百克生物、万泰生物、上海生物等，该技术路线进度最快的为百克生物。

另一类是重组蛋白疫苗的企业，包括瑞科生物、怡道生物、绿竹生物、中慧元通等。其中进展最快的是怡道生物，2020年，其带状疱疹疫苗临床试验申请获国家药监局受理，是国内首个申报临床注册的国产重组带状疱疹疫苗。2021年8月，怡道生物的带状疱疹疫苗开启了I/II期临床试验。

绿竹生物的重组带状疱疹疫苗IND申请于2021年8月获NMPA受理，正式开启临床试验。2022年6月，其带状疱疹疫苗已进入临床II期试验，适用人群为40岁以上易感成人。

值得一提的是瑞科生物的重组带状疱疹疫苗，其采用自主研发的新型佐剂BFA01。在临床前的头对头研究中，显示出不劣于的免疫原性（CD4+ T细胞免疫应答），激发了高水平的IL-2和INF-gamma细胞因子。另外在2022年12月19日，瑞科生物宣布的临床试验申请获得菲律宾批准，将与进行头对头的临床研究。

随着人口的老龄化以及带状疱疹新增病例数增加，中国带状疱疹疫苗市场未来的增长空间依旧被看好。但相比全球市场的火爆，在国内市场的表现并不如意。于2020年6月正式在国内上市开售，但是其2020年1-9月的批签发量仅104万支。卖不动之下，GSK开始降价补贴，由原来的1600元/支降价到1200元-1300元/支，尽管如此，一年仍需要2400-2600元的接种费用。属于二类疫苗，要全部自费，因此降价后，其销量依然"水土不服"。随着国产带状疱疹疫苗的陆续上市，我们有理由相信，实现国产替代，只是早晚的事。

主要参考资料：

1、 CDE官网；

2、 百克生物招股说明书. Jun 21，2021, from ；

3、 Cell- to a - virus using both a TLR and QS21 in mice.

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