药品研发阶段质量管理体系的建立材料范文
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- 2023-01-23
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药物研发经历临床前的药物发现、筛选与设计、药学研究和药理毒理研究以及临床试验的过程，药学研究属于其中非常重要的一个环节。药学研究在欧美发达国家称之为CMC(chemistry，manufacturingandcontrol，化学、生产及控制)研究，研究资料的真实性、准确性和完整性是进行药品注册申报的基本要求，而衡量药学研究阶段研究过程规范性程度的法规文件尚不健全，药品注册研制现场核查中药学部分的相关要求亦无质量体系建立及有效运作方面的内容，也无需要遵循一定规范的要求，仅仅从注册申报资料的角度判断结果的合规性与否[1]。药学研究活动同其他药物研发活动一样应遵循一定的规律，树立质量源于设计的意识，加强过程控制和质量保证工作，提高研发项目实施的针对性，提升研发管理水平，非常有必要建立推行药学研究质量管理规范。本文就药学研究质量管理规范建立的必要性和可行性提出一些建议，供我国制药企业的药物研发部门和药物研发公司及药学研究机构参考。
1药学研究范围及目标任务
药学研究在整个药物研发过程中的地位和作用毋容置疑，主要包括提取工艺研究、发酵工艺研究、合成工艺研究(合成路线确定、晶型研究、结构确证、合成工艺优化及放大)、制剂处方工艺研究(处方前研究、处方筛选与优化、工艺优化、体内外相关性研究、包材相容性研究、工艺放大)、车间放大和中试样品制备、质量研究和方法学验证(原料药及制剂分析方法建立、分析方法验证、质量标准确定)、稳定性研究(影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验、配伍稳定性研究)以及样品检测等。2007年修订的《药品注册管理办法》第二十一条即有明确说明：“为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。”其中“药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性”属于药学研究范畴。
根据开发的目标可分为探索性研究和对比性研究，其中创新药的CMC研究具有阶段性的特征[3]。药学研究部分的研究结果对应ICHCTD格式申报资料中的Module3Quality部分内容，主要涉及的学科包括药物化学、药剂学、药物分析等。
药学研究的目标任务是建立可工业化大生产的生产工艺及质量标准和控制策略。
2药学研究质量管理规范概述
规范是约定俗成或明文规定的标准，是一系列规章制度的高度统一体，有各种各样的规范，如管理规范、职业规范、执业规范、业务规范、行为规范，英文称之为“norms”，亦称为“goodpractice”。质量管理规范是质量管理体系的一部分，是确保质量体系运行的一种规范性文件，在药品整个生命周期的不同阶段都有相应的质量管理规范，从而保障药品的安全、有效和质量控制，统称为GxP，药物研发阶段有药物非临床研究质量管理规范(简称GLP)、药物临床试验质量管理规范(GCP)，生产阶段有药品生产质量管理规范(GMP)、中药材种植质量管理规范(GAP)，流通阶段有药品经营质量管理规范(GSP)，世界卫生组织及欧盟称之为药品分销质量管理规范(GDP)，使用阶段有药品使用质量管理规范(GUP)或称之为优良药房工作规范(GPP)，而药物研发阶段主要分为药学研究、药理毒理研究和临床研究，其中安全性评价试验需执行GLP，临床试验需执行GCP。目前临床前的药学研究阶段尚未建立统一的格式和内容的质量管理规范。
质量管理体系亦称质量体系，是国际标准化组织(ISO)在1987年提出的概念，现在执行的标准是ISO9001：2015等一系列文件，已经被广泛借鉴到药品相关领域，ICH于2008年颁布Q10(制药质量体系，pharmaceuticalqualitysystem，PQS)，涵盖了药品生命周期全过程。
建立并执行良好的研发质量管理体系是形成良好的药品质量的关键[4]。而构建质量管理体系的有效办法是实施质量管理规范，实施药学研究质量管理规范的目的正是为了构建符合药物研发机构实际和发展需要的研发质量管理体系，目标要素之一也是建立药学研究质量管理体系。质量管理规范的实施则是通过制订质量管理体系文件比如管理制度、技术标准及一系列标准操作规程(SOP)来实现。质量管理规范的内容一般应包含对硬件、软件和湿件(人员)三方面的要求，软件即是指制度和操作文件。
3药学研究质量管理规范建立的必要性
3.1更好的落实《药品注册管理办法》相关要求
2007年修订的《药品注册管理办法》第二十三条规定：“药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性”，建立药学研究质量管理规范是将本条要求加以落实的有效措施，也是加强药物研发监督管理的需要。药学研究过程涉及到项目的立项管理、进度管理、费用管理、人员管理、采购管理、质量管理等内容，其中质量管理是控制药品质量的重要活动，是体现QbD(qualitybydesign，质量源于设计)理念和方法的关键。实施药学研究质量管理规范、建立质量体系有助于确保药物研究的整体性和全面性，提升注册申报资料的质量，保证提交的申报资料能达到药品审评技术评价的要求。
3.2有助于药学研究过程质量体系的建立
根据质量源于设计的思想，在药学研究场所、设施、仪器设备及人员都落实了的情况下，建立各种工作机制和流程及质量管理制度是非常必要的，属于顶层设计的范畴，是企业研发管理水平的体现，也是确保药学研究质量和顺利通过注册审批的重要手段，药学研究机构在遵循相关指导原则的同时，应将指导原则的内容结合本机构的实际情况整合到质量管理体系当中，不断提高研发管理水平和研发效率。
药学研究质量体系和质量管理规范的建立和实施虽然不能解决研究过程中遇到的种种细节问题，但对于科学合理的设计研究项目和试验方案、加强试验审核和过程控制、规范化开展研究工作，增强研究工作的针对性和有效性具有重大现实意义，能使整个研发的重点更明确，研发的进度更易于掌控，研究范围更清晰。
药学研究质量体系是研发体系的重要组成部分，是实施研发项目管理的基础，对树立研发全过程全面质量管理理念有巨大的益处，就药物研发项目而言，药学研究是其中重要的一环，而其质量更是重中之重，研究的深度、进度都要服务于研究的质量。随着药物研发分工的不断发展，从事药学研究的外包服务机构越来越多，迫切需要通过药学研究质量管理规范的实施来构建机构内部的质量管理体系。
3.3药学研究机构自身发展的需要
药学研究机构是知识密集型组织，知识管理的作用尤为重要，通过药学研究质量体系的建立能不断巩固和提升知识管理的水平，将研发人员的经验积累通过文件化的形式形成企业的无形资源，尤其是隐性知识如难以言传的工作经验、思维方式、工作技巧、特殊能力等需要通过研究方案、研究计划、研究总结报告等文件形式加以总结提高。
仿制药由于原研药品已经上市，具有足够临床安全性和有效性证据，仅需证明质量与原研药品一致，因此药学研究是至关重要的，一些先进理念如QbD、PAT(processanalyticaltechnology，过程分析技术)、DOE(designofexperiments，实验设计)、质量量度等的引入在实际应用过程中需要不断深入的认识和理解，需要将这些理念、手段与药学研究过程中形成的文件如可行性调研报告、立项报告、研发方案、处方工艺开发方案、质量研究方案、分析方法验证方案、稳定性试验方案、各种试验总结报告、注册申报资料等形式与内容紧密结合起来，实现质量方针等质量体系目标要素。
4药学研究质量管理规范建立可行性的探讨
4.1药学研究质量管理规范建立的依据
作为规范药学研究活动和行为的药学研究质量管理规范，其制定必须以《药品管理法》、《药品注册管理办法》及相关法律法规为依据，紧紧围绕药学研究所要解决的问题，对关键资源要素提出指导原则和约束机制。其内容应有一定普遍适用性、有效性和针对性，能充分考虑我国药物研发机构当前的水平，并应有一定的前瞻性。建议可由行业协会组织起草并加以贯彻施行。已有药监机构发布在本行政区域试行的药学研究质量管理规范文本。
4.2药学研究质量管理规范的内容格式框架
围绕药学研究的目标任务，借鉴2010年版中国GMP的理念、思想，药学研究质量管理规范的主体内容可分为以下几个板块：总则、质量管理、机构与人员、场所与设施、仪器设备、实验材料、文件管理、实验记录及档案、自查与监督检查，见表1。
4.3药学研究质量管理规范重点内容阐述
4.3.1组织机构设置与人员配置药学研究工作内容较多，需要建立责权明晰的组织架构，核心部门有化药合成部、制剂开发部、质量研究部、注册部、专利信息部、项目管理部等，要明确各个部门的职责范围，建立关键岗位说明书。有些单位还设置研发QA的岗位，称之为DQA，可归入注册部或项目管理部。根据工作需要应进行岗前培训和定期培训，并应有记录和考核，确保培训的针对性和有效性。
4.3.2实验记录与档案管理实验记录包括原始记录、仪器设备使用维护保养记录、计量记录等实验过程产生的各种记录、图谱、图像、照片等数据。真实性、完整性、及时性和可追溯性是最基本的要求。各种有保存价值的资料应及时归档。
4.3.3文件管理建立文件化的管理制度及程序文件是执行药学研究质量管理规范和构建质量体系的重中之重，文件的制订应全面(横向到边、纵向到底)、切合实际(可执行)，用语应规范准确明晰、易于理解，内容应包括文件标题、目的、责任与范围、正文、附件、修订历史等。
4.3.4质量管理试验过程的管理是确保项目顺利、高质量开展的关键，包括项目的可行性调研、立项评估、试验设计、实验开展、结果总结分析讨论、报告撰写、申报资料整理，应贯彻QbD的理念和方法，加强事前充分调研准备、事中过程控制、事后总结提高，遵循PDCA循环的要求，加深对药品关键质量属性和关键工艺步骤与参数的理解，建立合适合理的控制策略，协调各项研究的进展和逻辑安排，为药品上市后工业化生产的源头控制、过程控制和终点控制可行性打下坚实的研究基础，最大程度的减少频繁的工艺变更及其他生产变更。
5对策与建议
当前医药卫生体制改革进行到深水区，药品研发、注册审评审批领域也在进行前所未有的创新改革，对药品质量的要求提升到国家战略层面，但是也存在非常突出和严重的问题，药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距[9]。随着专业化分工的发展，药学研究服务外包也呈现出蓬勃发展的态势，越来越多的药物研发机构认识到未来的竞争是人才的竞争，更是让人才发挥作用的管理水平和管理制度的竞争，硬件的投入和普遍化知识管理很容易做到，高效流程的建立和隐性知识的管理才是保证研发质量、提高研发效率和促进成果转化的关键。
影响药学研究质量管理的因素主要有：质量管理模式、硬件设施设备配置、人员配置、实验过程管理、管理文件、时间进度，建议药监部门或行业协会组织起草药学研究质量管理规范，通过规范条文的规定对这些因素加以约束，有效防止研究数据真实性和数据完整性问题的出现，为药品注册审评审批提供坚实的依据。
作为药学研究的主体，不论是创新药、改良型新药还是仿制药的药学研究机构在遵循相关法规和指导原则的同时，可以建立企业内部的质量管理体系，设计科学合理、分类明确的文件系统，良好的文件和记录管理是研发质量管理的基本要素，科学合理的设计研究项目和研究方案，规范的开展各项研究工作，增强药学研究工作的针对性，降低研发风险、提升研发效率。
6结语
药品是特殊的商品，需满足安全性、有效性、稳定性、均一性的基本要求，安全有效、质量可控是药品注册申报和获批上市最基本的要求，围绕质量可控而进行的药学研究工作随着QbD理念的应用、监管理念与手段的提升，其过程规范化程度越来越高。药学研究质量体系的建立及质量管理规范的实施对于促进研发成果转化、提升研发机构研发水平、保证研发和药品质量具有非常重要的意义，将立项、项目实施、项目激励与考核等项目管理的手段融合到质量体系当中对于避免低水平重复研发申报、降低研发成本、提高研发效率具有至关重要的作用，充分体现了研发机构研发资源配置水平、研发过程规范化程度、研发竞争力高低，值得药监部门和研发机构重视，在实践中加以总结提高。
不少有识之士提出加强药学研究阶段质量管理、文件管理及质量体系的建设，本文从药学研究质量管理规范建设必要性和可行性的角度阐释构建药学研究质量管理体系的途径和重要性。总之，建立药学研究质量管理规范对提高药学研究质量具有深远的积极意义，是研发高质量药品的现实需要，也是建设制药强国、让制剂走出国门参与国际化竞争的必然要求。
药品研发阶段质量管理体系的建立材料范文摘要:
伴随我国经济的快速发展,医疗卫生事业在我国也得到了长足的进步,其中,药品的研发与生产质量得到了广泛的重视。药品研发工作对于药品的后续生产及使用有重要影响,因此,做好药品研发的质量管理工作就具有重要的现实意义。本文将对药品质量管理加以简述,并在此基础上探讨药品研发质量管理的相关问题。
关键词:
药品;研发;质量管理;体系;问题
药品研发质量管理是整个研发工作的基础部分,对于研发工作的顺利进行有积极保障作用,因此,探讨药品研发阶段的质量管理问题就具有重要价值。
1药品研发质量管理的主要现状
1.1认识不够
目前,虽然药品质量管理的重要性已经得到了广泛的认可与重视,GMP的实施应用效果也相对较好,但是很多药品生产企业没有重视药品研发阶段的质量管理。部分药品生产企业对于药品的研发质量认识不够,甚至认为研发阶段的质量管理工作可有可无,这就导致了药品研发阶段的质量难以得到有效保证,药品后续生产及最终质量也会存在严重缺失。
1.2管理人员素质低
部分药品企业虽然对药品研发进行了质量管理,但是管理人员没有受过专业培训,自身素质较低,无法及时发现药品研发过程中出现的问题,更没有能力提出相应的解决措施。这样的管理人员,不仅无法确保药品研发质量管理顺利进行,还会给研发工作带来新的问题。
1.3管理体系不完善
很多药品企业没有在研发阶段建立完善的质量管理体系,没有将药品研发的各个环节纳入质量管理工作中,导致研发质量管理存在遗漏之处。
2药品研发质量管理问题研究
2.1研发立项
药品企业应当在研发工作的甄别及立项工作中,加强质量管理,做好这一环节的风险管理工作及相关的资源管理工作。药品企业在立项阶段应当重视调研工作,做好市场调研与规划,避免药品在研发过程中出现侵权现象、违法违规现象等。此外,在研发立项阶段,药品企业还要做好范围管理,范围管理主要指的就是药品研发项目应当包含哪些内容及不应包含哪些内容。这样,药品企业就应当对药品研发项目加以研究并对后续工作具体范围进行说明。
2.2临床前研究
药品企业在结束研发立项工作之后,就需要进行相应的临床前研究,以此确保药品研发的最终质量。
2.2.1方案管理
药品企业应当针对药品的实验方案建立起完善的管理规范,并加强相应的执行力度,保证药品的实验方案可以真正做到“有据可查、有法可依”。药品企业在方案管理工作中,一定要对药品研发的实验方案进行反复审查,保证方案完整性的同时,也要确保其科学性、合理性与可行性,还要避免药品方案管理出现漏项现象。这样,药品企业就可以保证实验方案的完整性,为后续的临床前研究工作奠定坚实基础。
2.2.2数据、材料管理
在临床前研究阶段,数据与材料的管理也是药品研发质量管理的重要环节,并且需要所有药品研发人员共同努力进行,药品企业在这一环节中也需要保证实验数据的完整与真实。在相关实验数据及文件的记录、管理工作中,药品企业应当建立起相对完善的数据管理流程。一旦出现问题,也可以确保相关的追溯工作顺利进行,保证数据管理的科学性与完整性。只有保证数据管理的质量,才会使药品研发的相关数据具备较强的意义与参考价值,为药品研发工作的顺利进行提供相应依据。除了数据管理之外,在临床前研究这一阶段,药品企业还应当做好相应的材料管理。由于药品研发中的临床前研究环节会应用到大量的材料设备,因此,做好材料管理,也是确保药品研发顺利进行关键之处。在临床前研究工作中,主要应用的材料有医药原料、医药辅料、医学试剂及不同物料等,此外,材料管理还应当将相应的材料采购清单记录、相关票据、出库台账、入库台账、销毁台账等纳入管理工作范围,对这些清单数据类材料加强记录与管理。
2.2.3仪器管理
药品研发在临床前研究这一环节中,研发人员通常都会应用大量的设备仪器,药品生产企业应对相关仪器进行严格管理,确保仪器为药品的研发提供重要帮助。药品企业应当对所有仪器进行详细登记,定期检查仪器质量,仪器在达到使用年限后及时进行更换,对仪器进行严格的计量检定,以此保证药品研发数据的准确性。
2.2.4中试管理
药品研发之所以会在后期出现很多问题,主要是因为中试环节的质量难以得到保证,很多药品企业在药品研发中没有及时进行中试或中试的时间过短。因此,药品企业应当在药品的基本处方与生产工艺确定之后及时进行中试,并且保证中试的相关规模,应用多种不同批次的原料与辅料,及时发现中试过程中的不同差异。这样,就可以保证在中试环节结束后,药品的批间差异在相关标准范围之内。
2.3临床研究
在临床研究阶段,药品企业应当重视临床试验基地的相关资质,着重选择质量较高、口碑较好、经验丰富的临床基地。药品企业在临床研究工作中,还需要与伦理委员会加强合作,严格保证参与试验人员的身体状况,还要保证相关实验数据的合理性。此外,在临床研究环节中,药品企业还需要对试验数据进行合理的保管与封存,必要时还要进行集中销毁。
2.4最终申报
在上述环节全部结束之后,药品企业就要针对药品研发进行最终申报。在这一环节中,药品企业应当对药品研发的相关试验结果进行严格的总结分析,将相关资料按照最初的研发目标加以整理,形成完善的申报资料。与此同时,药品企业还要在最终申报的材料中将研发过程中遇到的所有问题、相关问题的解决方法、经验教训等进行呈现。这样,才能确保申报材料的完整性与科学性,帮助所研发的药品顺利通过申报,实现药品批量生产。需要注意的是,在最终申报环节中,药品企业提交的申报材料一定要将研发中遇到的问题清晰、直观地体现出来,不能瞒报、漏报,以免给申报工作带来负面影响。
结语:
药品研发质量管理工作对于药品生产有重要影响,因此,药品生产企业在研发阶段就需要加强其质量管理。药品生产企业应当在药品研发的立项、临床研究、最终申报等环节严格做好质量管理,把控所有环节,真正做到“加强布控、后续可溯”。此外,药品生产企业还要对研发流程加以规范,建立完善、全面的管理体系与管理制度,真正实现药品研发质量管理的有序进行。
作者：闫永辉杨丽宁单位：奥星制药设备(石家庄)有限公司
药品研发阶段质量管理体系的建立材料范文摘要：
目的：为我国制药企业药品研发质量管理体系的建立和完善提供建议与思考。
方法：通过分析我国和美国FDA药品监管机构的检查报告、访谈我国制药企业研发质量管理负责人，了解我国制药企业研发质量管理的现状，为药物研发质量管理体系的建立和完善提供建议。
结果与结论：完善的药品研发质量管理体系应包括以下几点：
①设立独立的研发质量管理部门并充分赋权;
②分类建立文件体系，使质量管理有章可循;
③加强培训，确保培训效果;
④建立有效的质量考核管理制度，确保质量体系有效运行。
正文：
药品质量体系(PharmaceuticalQualitySystem，PQS)是为在药品质量方面指导和制药公司为控制药品质量而建立的管理体系[1]，质量管理体系通过对产品的整个生命周期(包括药品研发、技术转移、商业化生产和产品退出市场)中影响产品质量的所有因素进行管理[2]，从而对产品的质量提供全面有效的保证，实施全生命周期的质量管理，对于药品质量至关重要。人用药品注册技术要求国际协调会(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)发布的ICHQ8、ICHQ9、ICHQ10和ICHQ11[3-5]，是药品从研发到生产的质量管理体系的基本纲要和管理的基础，为药品研发和监管决策提供了基于科学和风险的方法[6]，对于指导整个制药行业全面理解药品全生命周期质量管理具有重要意义。随着中国加入ICH以及ICH相关指导原则在中国相继执行，中国药品监管机构也相继出台了一系列药品研发质量相关的文件;2015年7月22日，原国家食品药品监督管理总局(ChinaFoodandDrugAdministration,CFDA)印发《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》[7];2016年5月4日，CFDA发布《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)2016年第80号》[8]，该文件加强了对临床数据真实性的监管及加强了申报者对资料的负责度要求，数据真实性要求更严格;2017年8月2日，CFDA发布了新版《药物非临床研究质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局令第34号)[9]，其中，再次强调了数据管理和计算机化系统的规范管理;2018年1月15日，国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)发布了《药品数据管理规范(征求意见稿)》[10]，该文件是对新版《药品生产质量管理规范》的一次多向的延伸，对药品全生命周期的数据管理做出了全面的规定，是一个针对药品全生命周期管理的数据管理规范。中国的制药行业必须将监管法规及指导原则应用到实际工作中，建立完善药品研发质量管理体系，保证药品研发质量。
目前，我国制药企业药品研发阶段的质量管理一直处于探索阶段，研发质量管理体系亟待完善。因此，制药企业建立一套科学、合规的药品研发质量管理体系非常有必要。本文针对我国目前药品研发质量管理的现状，分析研发阶段质量管理存在的具体问题，为完善研发质量管理体系、提升药品研发质量提出建议。
1、我国药品研发质量管理存在的问题
通过对监管机构官方检查报告进行分析，梳理出药品研发过程中由于质量管理缺陷引起的药品研发质量相关问题。然后又进一步调研了多家大、中、小型制药企业质量管理负责人，对企业内部药品研发过程中出现的质量管理问题进行汇总。通过对以上问题进行深入分析，发现药品研发过程中的质量管理主要存在以下问题。
1.1监管机构检查发现的药品研发质量管理存在的问题
笔者梳理了2015-2017年CFDA的食品药品审核查验中心发布的《药品检查报告》[11-13]和2013-2018年美国FDA给中国企业发布的警告信[14]中关于研发阶段的药品质量相关问题，发现数据真实性问题较为突出，主要体现在实验记录、工艺研究、物料管理、偏差处理和计算机化系统验证等方面。
1)实验记录：原始记录不完整，缺少仪器使用记录，图谱信息不完整，无电子图谱，缺少对照药品来源证明，有誊抄记录现象，隐瞒合作研究单位等。实验室的研究记录与申报资料的内容、格式完全一致，没有失败的实验记录，无法体现研究探索过程。
2)工艺研究：工艺验证出现偏差时，未能及时进行记录和分析，没有找到根本原因，未能制定预防和纠正措施。关键性临床研究的样品与注册申报的商业化生产工艺存在显著性差异，药学变更的影响评估不充分。
3)物料和样品管理：原辅料来源和使用记录不完整，未能提供原辅料来源的凭证，未对原辅料供应商进行质量稽查，未进行检验;试制样品管理混乱;未能按规定留样并进行稳定性考察。
4)偏差处理：在出现偏差、超标结果时没有及时调查，或者调查不深入、不全面，没有对产生偏差的根本原因进行充分的调查。
5)计算机化系统验证：部分企业没有建立研发体系的计算机化系统管理规程，没有对计算机化系统验证、电子数据的采集、备份和还原、系统安全等制定相关的管理规范，计算机化系统人员的权限设置不合理。
1.2企业调研发现的药品研发质量管理问题
笔者访谈了10家不同规模的制药企业研发质量负责人，并根据从业人员、营业收入和资产总额分为大、中、小型，其中大型企业3家，中型企业4家，小型企业3家，对药品研发过程中出现的质量管理问题汇总如下。
1)未建立研发质量管理部门：其中部分小型企业未建立独立的研发质量管理部门，没有开展研发质量管理工作或由研发人员或项目管理人员兼任该项工作，当出现研发质量有关问题时，可能会出现以牺牲质量来换取研发项目进度的情况。
2)虽已建立质量管理部门，但是制度不完善;有些中型企业成立了研发质量管理部门，但缺少足够的授权，导致在实际工作中研发质量管理部门形同虚设，在实际工作中，项目负责人和部门负责人的权力大于研发质量负责人;有的企业虽然成立了研发质量管理部，但照搬《药品生产质量管理规范》(GMP)，未根据研发不同阶段的实际情况和特点针对性地建立研发质量管理体系，导致研发效率低下。还有一些企业建立了研发质量管理体系，但是，相关制度不完善，比如缺少技术转移过程中相关流程和规范，导致技术转移不畅、研发和生产体系相互推诿责任等。
3)研发质量管理执行不到位：研发人员对质量管理的理解不深刻，在药品研发过程中质量管理规范执行不足、原始记录不规范、偏差及超标调查不充分等问题突出。研发人员质量管理意识淡薄，缺少相应的管理和制度来从根本上提升研发人员的质量意识和行为。
4)未能厘清技术问题和质量管理问题：部分企业在前期研究不足，产品工艺开发过程不充分，药品工艺验证方案设计不科学，这些问题实质是技术问题，而非质量管理的问题。
2、如何建立完善的药品研发质量管理体系
虽然目前没有明确的法规要求研发阶段必须建立质量管理体系，研发机构可以根据自身规模和组织架构，结合所开发项目的特点，构建相应的研发质量管理体系，制定相关管理制度，保证体系的建立和执行到位。
2.1设立独立的研发质量管理部门，明确相关职责并充分赋权是履行研发质量职责的保障
制药企业应当设立独立于研发和生产体系的质量管理部门，从公司管理制度上确保质量管理部及其部门负责人的权力，以便充分发挥质量管理部门的监督和管理作用，促进质量管理体系相关制度的执行。制药企业组织架构见图1
药品研发质量管理部门的具体工作职责主要有以下内容：
1)建立并不断完善药品研发质量管理的文件体系。例如制定研发质量管理的方针、政策和质量手册、程序管理类(StandardManagementProcedure，SMP)及标准操作规程(StandardOperationProcedure，SOP)等文件;负责建立档案管理工作。
2)实施和持续改进研发质量体系并保证其在不同研发阶段的质量符合性。监督和检查所负责项目研究节点的进度及该节点研究文档的合规性(符合性/数据真实性);审核所负责项目的实验方案和质量标准、检验规程;对所负责项目在药品注册研制现场核查前模拟药品研制现场核查;组织内部稽查等质量管理活动，批准稽查方案、报告，并确保适当的纠正和预防措施得到执行;管理实验室与所负责项目的相关偏差、变更;定期检查所负责实验室的基础质量管理，例如研发计量器具检定、外部校准工作等。
3)临床研究用样品的管理。确保临床研究用药品符合质量标准，经过检验放行后方可使用;负责临床研究用样品生产、包装过程的质量监管和最终样品的批放行，以保证临床试验受试者的安全。
4)确保验证工作的完成。临床样品和申报批的生产及检验、分析方法验证等过程所涉及的验证工作应按照GMP要求开展，对验证方案和报告进行审核和批准，保证验证方案的合理性，并对验证文件进行归档管理;对完成的验证报告进行审核，保证各阶段验证报告数据的真实性，能够对验证过程中发生的偏差，按照偏差处理报告的方式进行跟踪处理;下达年度验证计划，对上年度验证情况进行总结，能够按照每年的验证计划对每个验证的进度进行跟踪和管理。
5)评估和批准相应的供应商。在早期研发阶段应协助研发人员从未来商业化生产和GMP合规的角度选择合适的供应商，保证项目物料来源的合规性;通常在技术转移阶段供应商确定后，再对供应商进行审计，以满足未来商业化生产阶段GMP对于供应商的要求。
6)及时跟进国内外质量管理相关法律法规，提供有效的法规符合性支持，并反馈执行到研发质量管理活动中，持续维护药品研发质量管理体系的质量符合性。
2.2树立“大研发”的概念，分阶段制定质量管理规程
本文所述“大研发”指的是上市之前的所有阶段，包括ICHQ10中所指的药品研发、技术转移(新产品由研发向生产转移)和批准上市前涉及到的发生在商业化车间的活动，比如注册批样品的生产、无菌制剂的工艺验证等。如图2所示。
与商业化生产比较，药品研发具有不确定性和不可预见性。药品质量是通过完整的药品研发过程逐步构建和形成的，研发质量管理体系的建立可参考商业化生产的质量体系理念去思考问题，但不能完全照搬商业化生产的质量管理体系文件，否则，可能会导致工作无法进行或严重脱节[15]。在研发过程中分阶段制定质量管理规程有助于全面提高药品研发质量，提高研发效率。
研发阶段的质量体系要涵盖上市前阶段，并根据不同研发阶段的差异和目标的不同，以适当的方式运用ICHQ10的4大要素，即工艺性能和产品质量监测系统、纠正和预防措施(CorrectiveAction&PreventiveAction，CAPA)系统、变更管理系统、工艺性能和产品质量的管理回顾[1]，并充分利用风险管理和知识管理这两个有效的驱动力要素，运用质量风险管理的两个基本原则，即一方面质量风险评估的最终目的在于保护患者的利益;另一方面质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配[16]。
笔者访谈的一家制药企业研发中心实施了分阶段质量管理的规程，具体措施如下：以偏差管理为例，涉及到临床试验样品、工艺验证样品、注册批样品时，完全按照GMP的要求进行管理;但对于临床前样品，如小试、中试工艺探索样品等有关的偏差，可以进行简化管理，譬如仅在实验记录中如实记录，不进行全面的调查、产品质量影响评估和各种审批流程。
以变更控制管理为例，按照ICHQ10指南，在药品研发阶段，变更是研发过程的固有部分，应有文件记录;在早期研发阶段的变更比较频繁，可以简化管理，采用适当的方式如实记录变更内容即可，事实上这也是项目研发过程知识积累的一部分;随着研发过程的不断推进，对变更的管理和控制也应逐步加强，通常在进入技术转移阶段后，往往是在商业化生产车间进行，这时应按照GMP要求进行全面的变更控制，需采用商业化生产的变更管理规程。所以，“大研发”阶段应当建立研发过程中的变更控制管理规范，以便规范研发过程中的变更控制，使任何可能影响研发药品质量或工艺重现性的变更得到有效控制，确保研发药品质量。
以物料的管理为例，围绕研发物料选择要求、供应商管理、入库及贮存管理、放行管理、物料复验管理、研究用对照药的国际采购管理、临床前样品的供应管理、临床样品的供应管理等方面建立全面的物料管理体系。对于涉及到临床用样品、工艺验证样品、注册批样品等的物料，要与商业化生产阶段相同。
2.3分类建立文件体系，使质量管理有章可循
药品研发质量体系文件分为3个层次：第一层为质量手册，第二层为SMPs、SOPs和技术文件类(也有的将SMP和SOP分为两层)，第三层为记录类。质量手册位于文件体系的顶层，阐明了该公司研发对于符合中国及相关国家的《药品生产质量管理规范》《药物临床研究质量管理规范》《药物非临床研究质量管理规范》等药品研发相关要求的承诺，列出了该公司药品研发的质量方针和政策，并对其研发质量体系进行了概述。文件体系的第二层，是支持质量手册的指导性文件，将质量手册中提到的研发质量体系的各关键要素转化成具有可操作性的各种程序文件，为某项特定工作或任务提供工作指导，包括SMPs、SOPs、工艺规程、验证文件、质量标准、检测方法等。记录类位于文件体系的最底层，是操作者用于记录某项任务实施全过程的书面文件，并可证实该任务或过程是按照规定的要求实施的，包括日志、批记录、实验记录、标签、报告等。访谈中某制药企业研发质量管理相关SOP文件共有两千多项，实例如表1所示。
2.4加强培训，确保和巩固培训效果
研发人员的培训是研发质量管理体系的一个重要内容，培训内容包括入职培训、岗前培训和在岗员工的持续培训。应当由各部门主管针对本部门情况制定年度培训计划，明确培训对象、培训目标和内容、考核方式等。培训计划经研发质量管理部门和部门负责人审核后执行，并报人力资源部门备案。
系统的入职培训可以使新员工快速了解研发质量管理体系，培训内容涵盖文件记录管理、项目管理、仪器设备管理、物料管理、质量管理的相关SOP以及注册法规知识。
对员工的岗前培训需要根据各部门制定的相应岗位培训目录，由各部门进行上岗培训，并依据培训目标实施考核。理论和岗位操作合格后，申请并获得岗位资格证后才可进行岗位操作。以从事微生物测定的新员工为例，申请上岗证需要完成的培训有文件管理、验证管理、方法学验证等SMPs，器具灭菌、培养基灵敏度试验、隔离器操作、环境监测、清洁消毒等SOP，具体检测项目检验规程及法规类等。
持续培训包括更新的法规培训、SOP更新培训、知识技能提升培训、换岗后的再培训以及关键岗位定期再培训等。各部门主管根据工作需要，每年应系统性地安排员工进行专业技术和岗位工作技能培训，培训方式可采取内训(如岗位SOP培训、专家讲座、技术讨论等)或外出培训，外出培训结束后回公司进行相关人员的返训。研发质量管理体系相关部门所有员工每年应参加GMP及药品相关法规培训;进入洁净区的人员，每年还应定期进行微生物学知识等洁净作业相关的培训，进入B级洁净区人员还应进行更衣操作和更衣后表面微生物监测评价。如有新出台或新修订的药品法规，应及时进行解读和培训。表2为某制药企业研发中心质量研究室岗位培训目录。
该岗位培训内容涉及到基础培训、文件管理、项目管理、仪器设备管理、物料管理、质量管理和注册法规知识等，培训对象涉及到部门的全体员工，并且包括入职培训、岗前培训和在职员工的持续培训，使员工的质量管理意识得到提高，为质量管理工作提供人员保障。
2.5建立有效的质量考核管理制度，确保质量体系有效运行
制药企业药品研发阶段的绩效考核不应只关注结果而忽视流程，研发体系的业绩评价应由工作的创新性、速度和质量组成[17]。药品研发质量管理最根本的是要形成研发质量文化，明确问责机制，树立主体责任意识，建立有效的质量考核管理制度，以增强科研人员的质量意识并提高管理人员的专业素质，对于确保质量体系的有效运行至关重要[18]。
笔者访谈的一家制药企业研发中心建立并实施了《质量考核管理办法》，由研发质量管理部根据日常检查情况，从部门和项目两个维度进行评分和考核，考核内容涉及到记录管理、仪器设备管理、样品/物料管理、数据备份管理、文件管理、培训管理、试剂试液管理等方面，采取扣分制，部门考核扣分和项目考核扣分结果作为部门负责人和项目负责人年终考核的一项指标。根据2017-2018年考核结果对比分析发现，实施该考核制度后，研发质量方面存在的各类问题都得以改善，尤其是和人相关的因素，比如原始记录的规范性、及时性、完整性等方面的问题改善比较明显
3、总结与展望
药品研发是制药企业长期发展的驱动力，建立完善的药品研发质量管理体系是保证药品研发质量和成功注册的基础。随着我国的药品监管法规与国际全面接轨，确保药品研发的规范性迫在眉睫，制药企业要从战略上重视研发质量管理体系的建设和完善。药品相关行业协会也要充分发挥作用，积极组织药品研发质量管理的法规培训及企业经验分享等;组织行业建立一些规范性模板，并推广使用，提高整个行业药品研发质量的水平。监管机构也要加强国际合作，开展已经转化的ICH指南、欧洲美国相关法规的培训。针对不同的研发阶段或者研发内容制定相关指南，例如《生物制品研发阶段药学变更技术要求》《化学药品研发阶段药学变更技术要求》《药品技术转移技术要求》《临床试验用样品质量管理规范》《药品注册研发质量管理指南》等技术指南，有效指导企业开展相关工作，以便企业更好地建立质量管理体系。期待通过多方努力，行业共治，全面提升我国药品研发质量管理水平，更好地参与国际竞争。
【药品研发阶段质量管理体系的建立材料范文】
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