中医理论与中药新药研发

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1、中医理论与中药新药研发,陈长青 广州中医药大学 新药开发研究中心,1、药物的来源？ 2、西药是如何发现的？ 3、中药是如何发现的？ 4、中药与中药新药的概念？ 5、中药新药研发的现状？ 6、中药新药研发遭遇的瓶颈？ 7、古人是如何研制新药的？ 8、抗糖尿病中药研发的新思路 9、基础理论在新药研发中的作用,三类（从来源分）： 化学药物 中药与天然药物 生物药,1、药物的来源？,2、西药是如何发现的？,从天然产物中发现(如植物、 抗生素内源性活物质等) 从现有药物改进 进行药物筛选 根据生理病理机制设计 有些药物发现是几个途径综合的结果, 从天然产物中发现 从传统的药用植物中，分离提取其药用有效成

2、分，具有强烈的生理活性产物，如吗啡、奎宁、阿托品、麻黄素、利血平、洋地黄等和具有抗癌作用的紫杉醇等。,2、西药是如何发现的？,2、西药是如何发现的？, 从天然产物中发现 细菌在代谢中可产生一些抑制其它微生物在其 周边生长的物质，是各种抗生素的来源（如青霉素的发现）。 从青霉素的发现开始，现已发展成一系列的 如链霉素、土霉素、红霉素等重要的抗感染药物。,2、西药是如何发现的？, 从天然产物中发现 最近上市的胆囊收缩素的拮抗剂 pide ，其先导代合物是从蒜曲霉素菌的代谢产物中发现的 CX2K-A和 CX2K-B受体的特异性非肽类拮抗剂 。

3、的活性要比天然强 10000倍。, 从现有药物改进。以现有药物为基础，进行结构改造和结构修饰。例如，现在使用的一大批半合成青毒素是针对天然青霉素 G的不耐酸， 不耐酶的缺点进行结构改造而得到的。如四环素类的强力霉素和米诺霉素等。,2、西药是如何发现的？,2、西药是如何发现的？, 从现有药物改进。 利用药物副作用的开发新药 从磺胺类药物的副作用开发出胰岛素非依赖型糖尿病磺胺类降糖药， 如氯磺丙脲和格列本脲。,2、西药是如何发现的？, 用药理模型筛选新药。 利用药理模型，筛选大量的化合物。 例如抗梅毒药物的研究，是第一个具有现代科学意识的药物筛选的实例。 随着相关的各门学科生理

4、，病理，生化，分子结构， x-射线衍射结晶学，计算机，统计学等学科的进展，人们从不同的思路研究提高新药筛选命中率的方法。,2、西药是如何发现的？, 用药理模型筛选新药。 自70年代以来，已先后产生了新药设计，计算机辅助药物设计，组合化学和高通量筛选等方法，这些方法相互联系，相互渗透，相互促进，成了药物化学研究中的一个发展较快的分支。 在筛选方法上，还发展了用受体、酶、细胞培养等建立体外药理筛选模型。,2、西药是如何发现的？, 根据生理病理机制设计。 现代生理学认为，人体内存在一个异常复杂的信息交换系统，人体被代谢信使(酶或受体) 所控制，每一个信使都有特定的识别部位（靶点）。参与代谢的酶有识别

5、其作用底物的活性，如果抑制该酶的作用有利于疾病的治疗，我们就可用酶的底物作先导化合物，设计酶的抑制剂，用作治疗药物。,2、西药是如何发现的？, 根据生理病理机制设计 例如，血管紧张素转化酶(ACE)被鉴定为在活性点定锌的金属酶，根据这一启示，设计了治疗高血压的酶抑制剂卡托普利及其类似物。 酶和受体，二者都是有分子识别的高度专一的靶点。只有结构适当的物质，才能与之作用。而这种适当的化学结构正是药物设计的极好的起始结构。,当前中药新药发现的主要途径,3、中药是如何发现的？,途径3：中医病因病机理论+中药配伍理论指导组方 工艺制剂研究临床研究中药新药,途径2：古方、验方、秘方药学研究药理 药效研究

6、临床研究中药新药,途径1：单方、验方、秘方有效部位/单体成分筛选药理药效研究临床研究中药新药（天然药物、西药？）,文 献 古 籍、民 族 、 民 间、临 床 名 方、天 然 产 物、国外天然药物、老药,活性筛选,收集样品并提取,粗提物,体外方法 体内方法,有活性,无活性,分离 结构鉴定,活性跟踪,有效部位,有效成分,活性先导化合物,结构优化 构效关系研究,活性化合物,新药研发,新药研发,有效部位新药,有效成分新药,新药研发,新化学药,当前流行的中药新药发现流程,代谢产物,体内代谢研究,活性筛选,活性化合物,屠鹏飞制,4、中药与中药新药的概念？,凡是以中医药学理论为指导（如性味归经、升降浮沉、功

7、效主治、七情配伍等），来解释其作用和用途，并用以防病、治病、保健的药用物质及其制剂，均可称为中药。 简言之，就是能够在中医药理论指导下应用的药物。 天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。,4、中药与中药新药的概念？,2007年10月1日新药品注册管理办法，规定新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。 中药新药是指我国未生产过的中药（通常指复方中药），已生产的中药凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的亦属于中药新药范畴（1985年新药评审办法）。,4、中药与中药新药的概念？,新药分类： 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 新发现的药材及其

8、制剂。 新的中药材代用品。 药材新的药用部位及其制剂。 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。,4、中药与中药新药的概念？,改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 仿制药。按照新药程序申报，但没有新药证书。,5、中药新药研发的现状？,成果丰硕：自1 9 8 5年国家实施新药审评制度以来，至今已有近3000个中药新药获准上市。 如1999年，国家药监局批准进入临床研究的中药新药达到600余种，批准生产的新药达到101 种，而当年全世界首次上市的新药也不过 3 3种。

9、到了2001年，我国批准的中药新药更高达348种。,5、中药新药研发的现状？,问题成堆：可是真正在临床确有疗效，能长期占据市场，带来较好经济效益的中药新药却是凤毛麟角。 在国际草药市场中，我国中药出口额仅占当年世界草药贸易额 的 3%左右，而且主要是以中药材、饮片和提取物的出口，中成药仅占15.4%。,5、中药新药研发的现状？,低水平和高水平重复严重，缺少具有独立知识产权的高水平中药新药。 疗效差、剂型落后、质量难以有效控制。 仿制药充斥市场。 大部分未产业化，少数产业化，极少数形成“重磅炸弹”。,5、中药新药研发的现状？,其一，重工艺和质控、轻有效处方筛选。 在研制新药时，往往更重视制剂工艺

10、和质量控制的研究而忽视对处方有效性的筛选。 实际上处方本身有效与否，决定着做成的新制剂是否有效。疗效是中药制剂的生命，工艺和质控的目的是提高药效。如果舍本逐末，一味地追求工艺水平的高、新，而不顾临床疗效，那最后所得可能是一堆高科技废物。 所以，中药制剂现代化必须以确切的临床疗效为基础，没有疗效，其先进性也就失去意义。,5、中药新药研发的现状？,其二，重基础（药学、药理、毒理） 轻临床。 当前在中药新药研发和评审中，重药学、药理、毒理研究 轻临床研究的现象较为普遍，新药临床试验的中心地位未得到应有的重视。 中药新药审批 “严进宽出”，即对新药临床前研究要求高，申请新药临床批文难，淘汰率高，而一旦

11、获得新药临床试验批文，则基本上都能通过临床试验，而顺利拿到生产批文。临床试验风险较小。 由于对临床研究的不重视，要求不严格，因而一些临床研究基地对新药临床研究不认真负责，对新药疗效的评价不仔细。不客观，甚至敷衍、编造临床研究记录。 经过这种临床研究得出的新药临床疗效又怎能保证客观真实呢?,5、中药新药研发的现状？,其三，重成分提取质控轻药材来源炮制。在新药药学研究部分，侧重于成分的提取和质控的研究而忽视对中药材来源、品种、产地、资源及炮制方法的研究 ， 而我们知道，不同来源、产地的中药材其质量可能会有很大区别， 品种、炮制方法不同，药材的成分也会有很大不同。如果不认真核对， 用质次的药材或炮制

12、方法不恰当的药材投料，就会直接影响产品的质量与疗效。 究其根本原因：是中药研发的指导思想错误，缺乏中医药理论的指导，沿用西药新药研发的模式进行中药新药的研发。,6、中药新药研发遭遇的瓶颈？,中药新药的开发与西药新药的开发有着明显的不同。西药的开发主要是一个从实验室到临床的过程；而中药新药的开发应该是一个从临床到实验室，再从实验室到临床的过程。 我们一直在说 “ 临床是中医药研究的基础”，中药新药开发更是如此，开发无效或临床疗效并不理想的中药制剂的结果是显而易见的。 尽管靠广告和促销在短时间内可能会为企业带来一定的利润，但在竞争日益激烈的医药市场上这些产品并不具备竞争力，产品的生命周期也将是非常

13、短暂的。,6、中药新药研发遭遇的瓶颈？,中医强调整体观念，讲究理、法、方、药一脉相承。想从某一方面单独变革，都会打破一脉相承的整体关系，都是将医与药分离，很难行得通。许许多多疗效卓著、历代承传的名方名药，就是历代医学家根据临床需要而按照中药药理与组方原则制订的。 任何一位真正称职的中医师，都会根据临床需要随时随地开出新药方，直接应用于病人。疗效好又能重复的便会流传下来，或制成成药。可以说，某些中成药走向社会的“审批权”就掌握在医生手里。,6、中药新药研发遭遇的瓶颈？,中药新药临床研究的标准化问题严重影响了中药新药开发。 由于中医疾病证候没有统一的规范，往往由研究者来制定证候和疗效评定标准，这种

14、既当“运动员”又当“裁判员”的做法，导致研究结果的判定不一致，可信度差。 因此，当务之急应当是将重点放在深化中医证候的研究上，通过大样本临床病证流行病学调查，制定统一的证候规范和疾病临床疗效评定标准，以此推动中医临床研究的科学化、标准化和规范化，从而促进中药新药研发规范的研究与制定。,6、中药新药研发遭遇的瓶颈？,新药处方筛选往往凭经验，缺乏可操作的客观标准。 现在新药处方来源多是来自临床验方或经典方，一般都在1020味药左右，而在当前新药研究技术要求逐步严格的情况下，即使是开发中药六类新药，一般也控制在10味药以内，否则工作量和工作难度都加大很多，缺乏可操作性。 而且经典方也不一定能完全切合

15、当前的病机、病证特点，因此这些处方如果不进行筛选，精简为治疗病、证针对性很强的处方，就很难开发成科技含量较高的中药新制剂。 这就出现一个问题，如何将一张大复方进行适当裁减而又能保证其疗效不减呢? 现在的做法往往是由临床医生凭经验对其进行取舍，或者由研究者从药学和现代药理学的角度进行取舍，这两种做法都很难保证方子在精简的同时不降低疗效。,7、古人是如何研制新药的？,“道太极阴阳五行万物”的宇宙生成模式。 道德经 “道生一，一 生二，二生三，三生万物。万物负阴而抱阳， 冲气以为和。” 吕氏春秋大乐：“万物所出，造于太一”。“ 太一，道也。 ” “太极，谓天地未分元气混而为一，即是太初、太一也。”

16、宇宙本原的道，首先产生出混沌未分的一元之气，进而生成天地阴阳之气，阴阳二气交合而化生冲气，冲气化生五行的运动变化，产生宇宙间的万事万物。 道是天地万物的本原。,7、古人是如何研制新药的？,“阴阳五行”理论是构建中医药理论的基石。古人在“道太极阴阳五行万物”的宇宙生成模式的指导下，归纳总结出阴阳五行的根本属性和特征，通过取象比类的思维过程，将此模式演绎于中医药体系中，并将阴阳五行的属性赋予人体、药物、食物之中，认为自然界有四季五运、人体有五脏六腑、药物有四气五味等等。,7、古人是如何研制新药的？,由于人体疾病的发生发展是机体脏腑、经络、气血之间阴阳五行运动关系、运动状态的失常，故对疾病的治疗也要

17、相应运用阴阳五行之理法使其恢复正常的运动状态。“谨察阴阳所在而调之，以平为期。” 以此确立中医治疗的基本原则 。,7、古人是如何研制新药的？, 内经方剂配伍（新药创制）的基本原则。 遣药组方的目的是运用药物的阴阳五行之偏来调整人体脏腑阴阳五行的偏胜偏衰使之平衡协调，使药病相得，从而治疗新病。 黄帝内经按照阴阳五行模式，针对人体阴阳五行偏胜偏衰的具体情况，筛选具有相应的阴阳五行之气的药物来组成的一个恰好能补偏救弊的方剂，是养生治病的重要手段。并成为后世谴药组方的规矩。,7、古人是如何研制新药的？,黄帝内经载方13首, 有汤、丸、散、膏、丹、酒等剂型。 长沙马王堆五十二病方存医方共283首。 东汉

18、张仲景伤寒杂病论载方314首。其中绝大部分方剂组织严谨、用药精当、疗效卓著，后世称其为“经方”。该书创造性地将理、法、方、药融为一体，而成为“方书之祖”。记载成药 6 0多个品种，包括煎剂、浸剂、丸剂、散剂、酒剂、 浸膏剂、糖浆剂、洗剂、软膏剂、栓剂等 l 0余种剂型。,7、古人是如何研制新药的？,晋代葛洪 肘后备急方、唐代孙思邈备急千金要方（载方5000余首）及千金翼方（载方2900余首）。 宋代我国第一部中药制剂规范和剂局方问世，书中收载的很多方剂和制法至今仍为传统中成药制备与应用时所沿用。 太平圣惠方 载方 10000 多首。 圣 剂 总录载方 20000余首。 明代李时珍 本草纲 目，

19、 收载药物 1892种，方剂 13000首 ，剂型近 40 种 。 从古至今，粗略估计，中药成方数以十万计。,存在的问题 抗糖尿病中药研发,指导新药处方设计的理论 局限于益气养阴生津,筛选范围狭窄，以益气养阴生津类为主 药物不超过三十味,疗效以改善临床症状为主 降糖力度弱，针对性不强,8、抗糖尿病中药新药研发的新思路,产生问题的原因,沿袭西药研发的思路，在有效成分提纯 和药理作用研究上花费过多的精力,未及时将新病机理论转化为新药研发的指导思想 处方设计主要在古方、验方上打转转,对中西新药研发思路的区别认识不清 没有充分发挥中医药理论的指导作用,8、抗糖尿病中药新药研发的新思路,解决问题的对策,

20、充分发挥中医中药理论的指导作用,深入探讨药物作用机制,重点筛选活血化瘀、 化痰燥湿、清热解毒类中药,突出降血糖的效果 和防治并发症的针对性,8、抗糖尿病中药新药研发的新思路,8、抗糖尿病中药新药研发的新思路,中医对消渴病的病机认识，自古迄今大都认为是阴津亏损，燥热内盛；医生按照肺、胃、肾三消论治。但自当代施今墨、祝谌予氏创立气阴两虚和瘀血阻络病机学说以来，已被大多数临床医生所接受，极大地推动了对消渴病病机的研究。随后痰、湿、毒致病等各种病机假说被不断地提出，极大地丰富了对消渴病发病机理的认识，使得消渴病的临床疗效不断提高。,阴虚燥热论,血瘀论 痰湿论 热毒论,气阴两虚论,1980年代以前 2个

21、,暂未见,1992-1999 14个 1999-20O2 30个,参芪降糖颗粒等以 玉泉丸、消渴丸加减,玉泉丸、消渴丸,病机理论的发展,新药品种急剧增多！,8、抗糖尿病中药新药研发的新思路,中医病因病机理论指导选择方药,方药临床疗效观察,方药实验验证,有效部位/成分筛选及作用机理研究,中药配伍理论指导部位重新组方,新组方实验研究,新组方临床试验,创 新 中 药,我们探索的研发思路,部位新组方临床试验,抗糖尿病中药的研发新思路,创 新 中 药,部位新组方实验研究,中药配伍理论指导下对部位重新组方,2型糖尿病 “瘀血阻络”病机学说指导筛选处方,活血化瘀类制剂治疗2型糖尿病临床疗效观察,活血化瘀类制

22、剂拆方抗糖尿病有效部位筛选及机理研究,活血化瘀类制剂抗糖尿病动物实验验证,3.6活血化瘀类制剂有效部位拆方抗糖尿病作用机理研究,3.3活血化瘀类制剂防治糖尿病慢性并发症的实验研究,3.1 活血化瘀类制剂治疗2型糖尿病的临床观察,3.5活血化瘀类制剂有效部位拆方抗糖尿病实验研究,3.4活血化瘀类制剂不同提取部位抗糖尿病的实验研究,3.2活血化瘀类制剂抗糖尿病的验证实验研究,部分实验研究技术路线示意图,新组方丹酚酸+三七皂苷+冰片具有减轻胰岛损伤、 改善脂代谢、抑制脂肪肝、提高胰岛素敏感性等多环 节、多途径作用，值得进一步的开发研究！,活血化瘀类制剂有效部位拆方抗糖尿病作用机理,抑制MDA ，修复

23、胰腺组织,降低TG、改善脂肪肝,降低血浆FFA、TNF,提高ISR-1、IRS-2 和PI3K的表达水平,恢复胰岛细胞分泌功能,减少肝糖原的输出 改善脂代谢紊乱,增强胰岛素敏感性,增加胰岛素受体数目,下一步研究计划,继续对活血化瘀类中药有效部位 及其新组方进行筛选和完善。重点对化痰燥湿类、清热解毒类 中药的抗糖尿病有效部位的进行筛选。最终在中医糖尿病病机理论和中药 君臣佐使配伍理论指导下， 研制出抗糖尿病的创新中药。,8、抗糖尿病中药新药研发的新思路,胰岛素发现之前,1型糖尿病是绝症,胰岛素发现之后,胰岛素依赖型 胰岛素非依赖型,胰岛素抵抗发现之后,1型糖尿病 2型糖尿病,糖苷酶抑制剂 胰岛素

24、增敏剂 不到20年 其他增敏剂,胰岛素 磺脲类 近半个世纪 双胍类,基础理论的突破,药物研发突飞猛进！,9、基础理论在新药研发的作用,阴虚燥热论,血瘀论 痰湿论 热毒论,气阴两虚论,1980年代以前 2个,迎来新景象,1992-1999 14个 1999-20O2 30个,参芪降糖颗粒等以 玉泉丸、消渴丸加减,玉泉丸、消渴丸,病机理论的发展,新药品种急剧增多！,9、基础理论在新药研发的作用,“没有理论指导的实践，是盲目的实践！”实践证明，在抗糖尿病药物的研发过程 中，无论是中药还是西药，都是由于基础 理论的突破，才带来了新药研发的迅猛发展。本实验结果初步证明，在中医理论的指 导下，我们可以缩小

25、新药研发的筛选范围， 使无目标的撒网式筛选变成有目标的猎取式 筛选，取得事半功倍的效果。为中药新药研 发提供了一条可借鉴的思路。,9、基础理论在新药研发的作用,9、基础理论在新药研发的作用,从青霉素的无意发现，到利用药理模型筛选，再到计算机辅助设计，从盲人摸象式的寻找新药，到在生理、病理、药理等理论指导下设计新药。 从神农尝百草，到神农本草经三百六十五药物的发现；由阴阳五行理论指导下伤寒杂病论经典祖方的创制，再到和剂局方一万余首处方和成药的确立，中药新药的发现也经历了由随机发现到理论指导下的系统探索的漫长过程。 充分证明了基础理论对新药研发的重要指导作用！,谢谢大家！,陈长青 广州中医药大学 广州市番禺大学城， Tel/Fax: E-mail: ccq-,