ROF 高峰论“道”⑤｜Edward Cha博士：以创新为核心，先患者之需而行

消化道肿瘤是世界范围内最常见的肿瘤死亡原因，2020年全球有近600万例消化系统新发恶性肿瘤1。虽然以靶向治疗及免疫治疗为代表的创新疗法为消化道肿瘤治疗注入了全新的活力，但在临床实践中患者仍面临复发、转移以及耐药等诸多问题。因此，研发创新疗法，优化治疗策略成为了“燃眉之急”。恰逢罗氏肿瘤高峰论坛（Roche Forum，ROF）召开之际，医脉通特邀罗氏基因泰克消化道肿瘤全球研发医学总监 Cha博士，分享罗氏消化道肿瘤研发策略与未来规划。

继手术、化疗以及放疗等传统治疗方式之后，包括免疫检查点抑制剂、CAR-T以及靶向治疗在内的多种创新疗法逐渐登上肿瘤治疗舞台，显著改善了消化道肿瘤患者的生存获益，但肿瘤治疗“攻防战”仍未结束，临床中仍存在诸多未满足需求，亟需更多安全有效的创新疗法。 Cha博士表示，罗氏将持续秉持“先患者之需而行”的理念，构建多元化的新型肿瘤疗法组合，为患者提供更优的治疗选择，改善预后。在消化道肿瘤，罗氏将以肝细胞癌（HCC）、食管癌（EC）以及结直肠癌（CRC）为重心，持续探索管线药物的治疗潜力与创新组合。

HCC：聚焦患者全病程，探索更多潜在方案

目前，以手术为主的根治性治疗是HCC患者获得长期生存的重要手段，但术后复发率持续较高是中国HCC肝癌临床治疗的一大难点。据报道，肝癌切除术的５年肿瘤复发转移率高达40%-70%2。目前，全球范围内尚无公认的HCC术后辅助治疗方案。对于具有高危复发因素的患者，临床常常采取积极的干预措施以延缓复发，如抗病毒药物、介入治疗以及系统治疗等，但除抗病毒药物外，其他治疗尚缺乏强有力的循证医学证据支持2。对于这一尚未满足的临床需求， Cha博士介绍，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）在晚期HCC一线治疗中取得了令人惊艳的疗效，罗氏将进一步探索其在更多患者人群中的应用。目前，罗氏已开展研究，旨在探索“T+A”方案在经根治性切除达到R0或消融达到完全缓解（CR）但具有高危复发风险的HCC患者中的疗效与安全性。复旦大学附属中山医院孙惠川教授表示，如果研究获得成功，T+A方案将有望在全球范围内掀起HCC术后辅助治疗的变革，填补术后辅助治疗空白并成为该领域的标准方案，惠及更多HCC患者。因此，研究的结果非常值得期待。

图1 研究设计

此外， Cha博士分享，“T+A”方案治疗窗口前移的脚步并不局限于术后辅助治疗。罗氏将探索该方案对比经动脉化疗栓塞（TACE）在无法手术或消融的中期HCC患者中的疗效，以期为患者提供更加多元、个性化的治疗方案。正如前文所述，“T+A”方案奠定了晚期HCC一线治疗的新标准，但耐药后阿替利珠单抗能否跨线应用，临床中仍未有强有力的证据佐证。 Cha博士介绍，开放标签的研究将有望解答这一临床问题，为晚期HCC患者后线治疗的“排兵布阵”提供依据，以期延长患者的生存。

图研究设计

Cha博士分享，罗氏的管线产品已覆盖肝病、肝癌发展的全病程，从肝脏疾病（如乙肝等）的发现、治疗及监测延展至HCC的筛查、诊疗与监测，能有效阻止肝病的发展，为患者提供“一站式”治疗。对于晚期肝癌，罗氏创建了电子监测与管理方案（DPMM）与肝癌平台，以进一步改善患者的生活质量并挖掘HCC潜在治疗方案。

EC：免疫时代下，挖掘免疫联合更多可能

程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂为晚期食管癌治疗带来了革命性的变化，突破了传统化疗的疗效瓶颈，显著延长了晚期食管癌患者的生存期。但现有研究显示，仅20%-30%的晚期食管癌患者可从PD-1抑制剂联合化疗中取得长期生存获益，如何使剩余患者从免疫治疗获益仍有待进一步探索3。 Cha博士介绍，是一款T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）抑制剂，可恢复T细胞活性，并与程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂协同增效。罗氏期望通过 08研究（联合阿替利珠单抗与化疗）回答化疗联合TIGIT单抗及PD-L1抑制剂能否扩大食管癌免疫治疗获益人群这一问题。研究结果将于今年晚些时候公布，让我们期待双免联合治疗将进一步提升食管鳞癌患者获益。

图3 08研究

与此同时，罗氏将免疫治疗的探索扩展至不可切除局部晚期食管鳞癌患者。既往接受根治性同步放化疗的不可切除局晚期患者完成放化疗后尚无标准的巩固治疗方案，复发率仍然较高。一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，评估了联合阿替利珠单抗、阿替利珠单抗单药或安慰剂用于根治性同步放化疗后无进展患者的巩固治疗疗效，该研究尚在进行中。

图4 07研究设计

CRC：以生物标志物为指引，持续优化治疗策略

微卫星不稳定性（MSI）为DNA错配修复（MMR）蛋白功能缺陷所致，MSI-H患者与其他微卫星稳定性的患者相比，临床病理特征、治疗策略及预后都有明显差异4。 Cha博士表示，PD-1抑制剂的兴起为MSI-H/dMMR的CRC患者带来了新的希望，并成为了该患者群体一线治疗首选方案5。能否将免疫治疗前移至术后辅助治疗阶段，仍需要更多临床研究进行验证，III期研究将有望解答这一问题。

图5 研究设计

虽然MSI-H/dMMR的发现为CRC诊疗提供了新思路，但具有该分子特征的CRC患者仅占所有CRC患者的12%-15%4。以贝伐珠单抗为代表的靶向治疗联合化疗成为RAS和/或BRAF野生型CRC患者的标准治疗6。为进一步提高CRC患者的生存获益，罗氏搭建以生物标志物为指引的平台，通过分子标志物细化患者分类，并给予患者个体化、精准化治疗方案。

其他消化道肿瘤：瞄准治疗瓶颈，点燃生命之火

靶向药物与免疫疗法在HCC、EC以及CRC等消化道肿瘤中取得了一定的进展，但其在胆道恶性肿瘤与胰腺癌中进展缓慢，化疗仍是胆道恶性肿瘤与胰腺癌的主要治疗方案且获益有限7-8。对于这一临床未满足需求，研究与胰腺癌平台应运而生，探索以阿替利珠单抗为基础的创新疗法组合。‍

随着分子检测技术与创新疗法的普及与迭代，消化道肿瘤的诊疗迎来了全新的时代。持续探索与创新是实现“患者活得长，活得好”这一目标的核心，罗氏将持续秉持“先患者之需而行”的理念，不断探索消化道肿瘤治疗更优解。