Achmatowicz重排反应的绿色化学问题

绿色化学，即用新技术、新方法、新设计等策略从源头上减少、取代或消除危险有害化学物质的使用和生产，毫无疑问是合成化学的一股重要推动力。绿色化学倡导这样的理念：在展现化学对人类健康与社会经济的贡献的同时，减少化学对社会、环境造成污染及伤害。基于此理念，近年来有机化学家对一些重要的有机反应进行精心地重新设计，使它们成为环境友好型的重要有机反应。

本文主要介绍香港科技大学童荣标教授课题组于近年来对重排反应的一系列改进（J. Org. Chem., 2016, 81, 4847; 2019, DOI: 10.1016/j.tet.2018.12.022），从而发展了目前为止最绿色的无溶剂、催化反应体系（Green Chem.,2019, 21, 64）（图1）。重排反应是以可再生的糠醇（ ）为原料，经过氧化重排转化为二氢吡喃酮缩醛。二氢吡喃酮缩醛可进一步转化为结构多样的四氢吡喃、二氢吡喃酮、氧化吡喃、δ-内脂和吡喃糖等合成中间体及砌块，并在天然产物全合成中有着广泛的应用。重排反应是过去最常用的氧化剂为m-CPBA和NBS，但以上两种氧化试剂均会产生等当量的有机副产物（间氯苯甲酸和琥珀酰亚胺），重排反应产物需萃取分离、硅胶柱层析提纯出来。为克服上述缺陷，童荣标课题组对反应体系进行了改进， 发展了以THF/H2O (4/1) 为溶剂，溴化钾为催化剂，Oxone为唯一氧化剂的绿色催化体系（J. Org. Chem., 2016, 81, 4847），此反应体系除了溶剂与底物外，其他的均为无机试剂（氧化剂和催化剂），不产生源于氧化剂和催化剂的有机副产物，这给分离提纯带来非常大的帮助（只需萃取，不需柱层析），并减少了对环境的污染。

为了进一步减少对重排反应产物二氢吡喃酮缩醛的分离提纯，方便后续的转化反应，此绿色催化体系需要进一步优化。考虑到几乎所有的后续反应必须在无水的条件下进行，所以如果能发展新的无水条件下的绿色催化体系，分离提纯重排反应产物变得没有必要，能极大地减少对环境的污染。然而，oxone和KBr属于无机盐，在有机溶剂中的溶解度很小，成为研究的瓶颈。经过大量的文献调研与实验探索发现，层析用硅胶经过少量水的处理后可以有效吸附oxone、KBr以及有机糠醇底物等而成为反应载体，重排反应能在多种无水的有机溶剂中进行，例如、DMF、CH3CN等（, 2019, DOI: 10.1016/j.tet.2018.12.022）。此改进的最大优点是允许一锅法直接转化重排反应产物，而不需要分离处理重排反应，从而有效的减少时间、成本以及对环境的冲击。

图1. 重排反应的绿色化学改进

有机溶剂的使用不符合绿色化学的理念，因此童荣标教授课题组近期对重排反应进一步绿色改进，实现了无溶剂绿色催化的反应体系，相关成果发表在英国皇家化学会的《绿色化学》上（Green Chem. 2019, 21, 64）。他们发现层析用三氧化二铝能在无溶剂的条件下吸附oxone、KBr以及有机糠醇底物等而成为反应的唯一载体，从而不需要有机溶剂。该方法实现了重排及其后续衍生化反应的一锅化，包括缩醛氧化为内脂、O-乙酰化、O-Boc保护、O-烯丙基保护、Kishi还原和烯丙基化，即提高了反应效率，又避免了使用大量有机溶剂进行萃取及柱层析纯化的繁琐操作，是一种更具实用性且环境友好型的重排反应。该方法具有广泛的底物适用性，实现了29例衍生物的合成，包括酯基、烯烃、羰基、酰胺、富电子芳烃和磺酰胺类底物；过程中未发现潜在的竞争性反应发生，例如：芳烃溴代、烯烃二溴代和羟基氧化反应。同时该方法对杂环（呋喃、噻吩和吡啶）和常见保护基（TIPS、TBS、Boc和Bn）均具有良好的耐受性（图2）。

图2. 底物适用性考察（部分列出）

为进一步考察该方法的实用性和环境友好特性，作者完成了底物的克级放大并成功实现了Al2O3的循环利用（循环使用5次收率仍大于90%），极大的降低了反应成本，使该方法更具工业应用前景。值得注意的是，该方法的唯一副产物为硫酸钾，避免了等当量有机副产物的产生，降低了三废处理成本，且操作简便不需要专门的固相反应设备——球磨机（ball mill）。

图3. Al2O3循环利用及底物克级放大的示意图

在重排反应的绿色化学问题得到有效的解决后，它在学术界和工业界的应用前景将更加明朗，更加有吸引力。另外，童荣标课题组利用oxone和KX组合的绿色催化体系改进了其他的一些重要的有机反应，例如最近的[3+2]环加成反应（Org. Lett., 2019, 21, 315-31）、氧化环化色胺酸衍生物（Green Chem., 2017, 19, 2952-2956）。该论文的第一作者为赵国栋博士，通讯作者为童荣标教授。

该论文作者为： Zhao, Tong